Лечение диабетической нейропатии
9732 
0 
сахарный диабет
05.07.2014 Полинейропатия – клиническое состояние, обусловленное дистрофически–дегенеративными изменениями в строении и соответствующими нарушениями функции периферических соматических (чувствительных и двигательных) и вегетативных нейронов, возникающими на фоне различных соматических заболеваний, наиболее часто при сахарном диабете. Диабетическая периферическая нейропатия (ДПН) – это наличие симптомов и/или признаков нарушения функции периферического нерва у больных сахарным диабетом после исключения других причин [Международное руководство по амбулаторному ведению диабетической периферической нейропатии, 1995 г.].
Распространенность ДПН варьирует в зависимости от диагностических критериев, используемых в различных популяционных исследованиях. Так, частота нейропатии, определяемой на основании симптомов, составляет около 25%, а при проведении электромиографического исследования обнаруживается практически у 100% больных сахарным диабетом. Анализ эпидемиологических исследований позволяет предположить, что частота выявляемой при клиническом обследовании периферической нейропатии составляет около 50% [8,9].
Сравнительно редко поражение нервной системы наблюдаются у детей, но с возрастом они встречаются все чаще, а при длительности заболевания более 5–7 лет клинические или субклинические проявления диабетической нейропатии обнаруживаются у каждого пациента. Среди больных с диабетической нейропатией существенно преобладают мужчины, что принято связывать с фактором злоупотребления алкоголем. Проблема сочетания алкогольного и диабетического поражения нервной системы достаточно актуальна, поскольку употребление спиртных напитков вызывает у больного диабетом временное улучшение самочувствия в связи с развитием транзиторной гиперинсулинемии, что нередко становится причиной регулярной алкоголизации, а впоследствии – достаточно быстрого развития клинической картины хронического алкоголизма [Неретин В.Я. и др., 1996].
По мнению P.J. Oates (1997), основными факторами риска развития нейропатии среди больных СД 1 типа являются уровень гипергликемии, длительность заболевания, возраст пациента. У больных СД 2 типа важное значение имеют такие факторы, как артериальная гипертензия и нарушение обмена липидов. По данным многоцентровых контролируемых исследований DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) и UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), частота выявления ДПН 1–2% при впервые выявленном СД 1 типа и 14–20% при впервые выявленном СД 2 типа.
Как это ни парадоксально, но периферические невропатии, в первую очередь, дистальная симметричная сенсомоторная полинейропатия в гораздо большей степени, чем центральная невропатия, угрожает качеству жизни и самой жизни больных. Известно, что наличие кардиальной вегетативной (автономной) периферической недостаточности, входящей в комплекс синдромов диабетической полинейропатии (ДПН), на 50% ухудшает прогноз в отношении продолжительности жизни больных СД.
Формирование диабетической стопы (ДС) чревато последующими ампутациями конечностей, а болевой синдром у каждого пятого больного с СД резко ухудшает качество жизни, особенно если проявляется аллодинией (появлением боли в ответ на неболевые стимулы). Установлено, что от 40 до 70% всех нетравматических ампутаций происходит у больных СД, поэтому крайне важно вовремя диагностировать и принять соответствующие меря профилактики и лечения.
Существует мнение, что те или иные нарушения деятельности нервной системы имеют место у каждого больного сахарным диабетом, поэтому корректнее трактовать эти изменения не как осложнения, а как неврологические проявления заболевания.
Патофизиология и патогенез
Большинство периферических нервов являются смешанными и содержат двигательные, чувствительные и автономные волокна. Поэтому симптомокомплекс поражения нерва складывается из двигательных, чувствительных и автономных расстройств. Выделяют несколько типов волокон, в зависимости от диаметра и характеристики проводимых импульсов [11].
Каждый аксон либо покрыт оболочкой шванновской клетки – в этом случае волокно называется немиелинизированным, либо окружен концентрически лежащими мембранами шванновских клеток – в этом случае волокно называется миелинизированным. Нерв содержит как миелинизированные, так и немиелинизированные волокна. Только немиелинизированные волокна содержат автономные эфферентные и часть чувствительных афферентных волокон.
Толстые миелинизированные волокна проводят вибрацию и проприоцепцию. Тонкие миелинизированные и немиелинизированные волокна ответственны за проведение чувства боли, прикосновения, температуры. Основной функцией нервного волокна является проведение импульса.
Патогенез периферической нейропатии гетерогенен и мультифакторен. В основе лежит прогрессивная потеря миелинизированных волокон – сегментная демиелинизация и аксональная дегенерация, и, как следствие – замедление проведения нервного импульса.
Ключевую роль в патогенезе нейропатии играет хроническая гипергликемия. Исследование DCCT доказало, что именно гипергликемия ответственна за развитие диабетической нейропатии [10]. Глюкоза является основным субстратом энергетического метаболизма нервной ткани, причем ее поступление происходит путем диффузии и не регулируется инсулином. Вследствие этого одним из звеньев патогенеза является глюкозотоксичный эффект гипергликемии.
Другими причинами развития ДПН являются:
– микроангиопатия (изменение мелких сосудов, в том числе и vasa nervorum) за счет накопления НПНП в сосудистой стенке, активизации процессов ПОЛ с увеличением образования свободных радикалов, подавлению синтеза простоциклина, обладающего антиагрегантным и сосудорасширяющим действием;
– гипоксия нервов, развитие которой во многом определяет прогрессирование микроангиопатии. Также причиной возникновения эндоневральной гипоксии при ДПН является снижение гибкости эритроцитов, увеличение вязкости крови, увеличение эндоневрального давления и образования микротромбов с развитием эндоневрального отека;
– метаболические сдвиги – избыток глюкозы превращается при помощи альдозоредуктазы во фруктозу и сорбитол – образуется так называемый «полиоловый шунт»; накопление этих веществ в нервных клетках вызывает их повреждение;
– гликирование белков. Гликирование – это реакция конденсации между альдегидной группой (глюкоза, фруктоза и др.) и аминогруппой (наиболее часто лизина). При ДПН идет процесс гликирования миелина, вследствие чего возникает демиелинизация и нарушение проводимости нервных волокон, в частности, миелина, вследствие чего возникает демиелинезация и нарушение проводимости нервных волокон;
– окислительный стресс – дисбаланс прооксидантов и антиоксиданов в пользу первых, что ведет к снижению эндоневрального кровотока и развитию ишемии нерва;
– дефицит эндотелиального релаксирующего фактора – оксид азота (NO) является потенциальным вазодилататором. Снижение его образования приводит к вазоконстрикции, ишемии и замедлению скорости проведения нервного импульса;
– дефицит a–липоевой кислоты, обладающей мощным антиоксидантным эффектом. a–липоевая кислота повышает биодоступность глюкозы в инсулинозависимых и инсулиннезависимых тканях, увеличивая поглощение глюкозы периферическими нервами до нормального уровня, а также способствует возрастанию эндоневральных запасов глюкозы, что благоприятно сказывается на восстановлении энергетического метаболизма нервов;
– и др.
Классификация (формулировка диагноза) диабетической полинейропатии [6]:
Поражение центральной нервной системы:
– энцефалопатия;
– миелопатия.
Поражение периферической нервной системы:
l диабетическая полинейропатия
– сенсорная форма (симметричная, несимметричная) – ночные судороги икроножных мышц, покалывание, жжение, зябкость ног, онемение, ощущение ползанья мурашек, можжение;
– моторная форма (симметричная, несимметричная) – слабость, атрофия мышц нижних конечностей;
– сенсомоторная форма (симметричная, несимметричная);
l диабетическая мононейропатия (изолированное поражение проводящих путей черепных или спинномозговых нервов);
l автономная (вегетативная) нейропатия:
– кардиоваскулярная форма – головокружение при изменении положения тела, ортостатическая гипотензия > 30 mmHg;
– гастроинтестинальная форма – чувство переполнения желудка, рвота съеденной накануне пищей;
– урогенитальная форма – дизурия, импотенция;
– бессимптомная гипогликемия и др.
Отдельно, но тем не менее следствием ДПН является синдром «Диабетическая стопа» – инфекция, язва и/или деструкция глубоких тканей, связанная с неврологическими нарушениями и снижением магистрального кровотока в артериях нижних конечностей различной степени тяжести (на основе определения ВОЗ).
Методы диагностики диабетической нейропатии представлены в таблице 1.
Синдром диабетической стопы (СДС) объединяет патологические изменения периферической нервной системы, артериального и микроциркуляторного русла, представляющие непосредственную угрозу развития язвенно–некротических процессов и гангрены стопы [Дедов И.И. и соавт., 1998] [1].
Факторы риска развития СДС:
– диабетическая полинейропатия;
– поражение периферических кровеносных сосудов любого генеза;
– деформация стоп любого генеза;
– диабетическая нефропатия, особенно ХПН;
– значительное снижение зрения, слепота;
– одиночное проживание пациентов;
– злоупотребление алкоголем;
– курение.
В зависимости от преобладания того или иного патогенетического звена в развитии язвенного дефекта конечности у больного СД выделяют три основных формы СДС:
– нейропатическую;
– ишемическую;
– нейро–ишемическую (смешанную).
Лечение диабетической нейропатии
Диагноз и лечение диабетической полинейропатии представляет собой проблему во врачебной практике, которую часто недооценивают.
Чтобы исключить необратимые структурные повреждения из–за слишком позднего начала лечения, необходимо раннее распознавание – то есть ранний повторный контроль лиц, страдающих сахарным диабетом, и, по возможности, самая ранняя постановка диагноза ДПН.
Учитывая роль гипергликемии в патогенезе ДПН, достижение нормогликемии является основным направлением в профилактике ДПН.
Поддержание нормогликемии в течение длительного времени у больных с выраженными проявлениями ДПН приводит к задержке прогрессирования повреждения периферических нервов, но не способствует быстрой ликвидации ее проявлений.
Здесь важно отметить, что при нормализации уровня гликемии у пациентов может усиливаться неврологическая симптоматика (или появляться, если таковая отсутствовала ранее). Это может быть связано с обратным развитием тех изменений, которые произошли в нервных волокнах. Это ухудшение носит преходящий характер, то есть временный, и проходит в течение нескольких недель или месяцев при условии поддержания близкого к нормальному уровня гликемии [2].
Однако достижение только нормогликемии не способно быстро ликвидировать клинические проявления ДПН, снижающие качество жизни пациентов. В связи с этим требуется дополнительное патогенетическое и симптоматическое лечение, особенно для снятия болевого синдрома.
В настоящее время тиоктовая (a–липоевая) кислота, в частности, Тиогамма, является наиболее эффективным средством в лечении периферической полинейропатии, что подтвердили широкомасштабные многоцентровые многолетние исследования, такие как ALADIN Study (Alpha–Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy) [7]. Также эффективность Тиогаммы при ДПН была убедительно продемонстрирована во многих клинических исследованиях, из которых в качестве наиболее типичного можно привести работу, выполненную коллективом авторов из Софийского медицинского университета под руководством Т. Танковой (2000 г.). Открытое плацебо–контролируемое исследование выполнялась на рандомизированных группах больных. Лечение Тиогаммой проводилось по обычной схеме: после периода внутривенных инфузий она назначалась внутрь. Использовалась постоянная доза 600 мг в сутки; внутривенное введение осуществлялось в течение 10 дней, прием внутрь – 50 дней.
Существенный клинический эффект отмечался уже после первых 10 дней терапии. Так, в отличие от контрольной группы у пациентов, получавших Тиогамму, на 40% снизилась интенсивность спонтанных болевых ощущений в ногах, оцениваемая в баллах по визуальной аналоговой шкале (по McGill); примерно на 35%. Возросла вибрационная чувствительность, существенно сниженная до лечения, определявшаяся в различных зонах. К концу курса терапии эта динамика была еще заметнее: интенсивность болей упала более чем в 4 раза, а вибрационная чувствительность возросла в 1,6–2,2 раза. За это время число больных с сохранной тактильной чувствительностью и способностью распознавать холод и тепло увеличилось в 3 и 4 раза соответственно.
Столь же наглядна и динамика показателей, характеризующих тяжесть поражения вегетативной нервной системы: за 60 дней терапии проявления вегетативной нейропатии сократились на 40% и в 2,5 раза уменьшилось падение систолического артериального давления при ортостатической пробе. Эта динамика свидетельствует об оптимизации функции вегетативной нервной системы. Изменения индекса Вальсальвы и показателей теста с глубоким дыханием имели аналогичный смысл.
За последние годы в нашей стране также была выполнена серия работ по изучению клинической эффективности Тиогаммы при диабетической полинейропатии [А.С. Аметов с соват., 1999; Ф.Е. Горбачев с соавт., 2000; И.И. Дедов с соавт., 1999; И.М. Кахновский с соавт.. 1999]. В них использовались те же дозы, но несколько иной режим назначения препарата: внутривенные инфузии и прием внутрь продолжались соответственно не 10 и 50 дней, а по 3 недели. Общая продолжительность курса составила в связи с этим 42 дня. Данные, полученные в наших исследованиях, коррелировали с данными Софийского медицинского университета. При сравнении скорости нарастания положительной динамики в обоих исследованиях, лучшие данные были получены у тех групп больных, которые после внутривенной терапии получали более длительный курс Тиогаммы в таблетках. Это позволяет сделать заключение о том, что при удлинении сроков пероральной терапии Тиогаммой нарастает выраженность положительной динамики.
Тиоктовая кислота, накапливаясь в нервных волокнах:
– снижает содержание свободных радикалов,
– увеличивает эндоневральный кровоток;
– нормализуется содержание NO, регулятора расслабления сосудистой стенки (если его много, как при СД, то он начинает действовать как свободный радикал);
– улучшает эндотелиальную функцию;
– снижает уровень общего холестерина, увеличивает уровень антиатерогенной фракции липопротеидов ЛПВП.
Другими показаниями для назначения тиоктовой кислоты являются: метаболическая, токсическая (экзогенная и эндогенная) полинейропатия; хронический вирусный гепатит, цирроз печени, отравление гепатотропными ядами; атеросклероз, гипертония, стенокардия.
Другим препаратом, оказывающим прямое воздействие на поврежденную нервную ткань, являются витамины группы В. Учитывая нейротропное действие витаминов В1 (тиамин), В6 (пиридоксин), назначение их пациентам с сахарным диабетом обязательно. Эти витамины обладают множеством разнообразных метаболических и клинический эффектов, но их объединяет высокая значимость для нормального функционирования нервной ткани.
Тиамин (витамин В1) необходим для нормального углеводного, аминокислотного и белкового обмена, в частности, в нервной ткани (табл. 2). Также тиамин является модулятором нейромышечной передачи. Он связывается с изолированными M–холинорецепторами, а нейротрансмиссия нарушается антагонистом тиамина пиритиамином [Goodman & Gilman, 1985]. В связи с этим такие симптомы, как периферические невриты, сенсорные нарушения с гипер– и гипостезией, депрессии, потеря памяти, являются признаками дефицита тиамина, усугубляющегося на фоне сахарного диабета.
В настоящее время доказано, что при пероральном применении бенфотиамин имеет лучшую переносимость и более высокую эффективность, по сравнению с обычными водорастворимыми формами тиамина. Бенфотиамин имеет меньше побочных эффектов и большую биодоступность по сравнению с тиамином (всасывание обычного тиамина составляет не более 5% от принятой дозы) [5].
Пиридоксин (витамин В6) служит ко–фактором более чем 100 ферментам, влияет на структуру и функцию нервной ткани, в первую очередь регулирует метаболизм аминокислот, что обеспечивает нормализацию белкового обмена и препятствует накоплению избыточных количеств нейротропного яда – аммиака. Многообразие эффектов пиридоксина позволяет широко применять его в клинической практике (табл. 3).
На последнем конгрессе Европейской Ассоциации по исследованию диабета (EASD) в Мюнхене в 2004 году была подчеркнута огромная роль бенфотиамина в лечении и профилактике диабетической полинейропатии. Огромный интерес вызвали данные последних экспериментальных работ, показывающих эффективность бенфотиамина в предотвращении развития диабетической ретинопатии. Так, число ацеллюлярных капилляров в глазу, принятое за единицу измерения пораженности эндотелия вследствие повышения уровня сахара, на фоне применения бенфотиамина в течение 36 недель достигло числа наблюдаемых у здоровых жевотных, тогда как в предшествующих случаях имело место массированное разрушение перицитов и формирование ретинопатий Как показывают данные профессора Нью–Йоркского Медицинского колледжа им. А. Эйнштейна, доктора М.Браунли бенфотиамин повышает активность транскетолазы – ключевого фермента, инактивирующего промежуточные продукты обмена веществ, оказывающих неблагоприятное воздействие на клетки и органы. В присутствии бенфотиамина активность транскетолазы повышается на 400%, тогда как в присутствии тиамина – лишь на 20%. Эти сведения позволили профессору П. Кемплеру (Венгрия) предложить новый термин, объясняющий механизм действия: бенфотиамин – активатор транскетолазы.
Применение бенфотиамина позволило на 80% уменьшить частоту встречаемости микроальбуминурии и протеинурии. Обнадеживающие результаты, показывающие возможную роль бенфотиамина в предотвращении развития инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом, были обнародованы профессором Шельвяйк (Нидерланды). Так, накопление протеин–N–карбоксиметиллизина (одного из самых сильных индукторов сосудистого стресса, накапливающегося в артериях и артериолах сердечной ткани) у животных с экспериментально вызванным диабетом возрастает в 3,5 раза, тогда как у получавших бенфотиамин в качестве ингибитора конечных продуктов гликирования даже не было никаких тенденций к развитию осложнений.
Таким образом, учитывая патогенез развития диабетической полинейропатии, результаты последних исследований и тот факт, что почти у 100% пациентов при постановке диагноза сахарного диабета уже можно выявить нарушения периферической и/или соматической иннервации, препараты, содержащие бенфотиамин (Мильгамма драже, Бенфогамма), становятся средством первого выбора не только в лечении, но и профилактике развития не нейропатии, а также диабетической ретино– и нефропатии.
Наиболее оптимальной является апробированная схема трехступенчатой терапии диабетической полинейропатии, предложенная К. Райнерсом и Г. Заксе в 2002 году:
1 ступень – Высокие дозы бенфотиамина в комбинации с пиридоксином (Мильгамма) по 1 драже 3 раза в сутки в течение 2–4 недель. Затем прием Мильгаммы продолжают по 1–2 драже ежедневно.
2 ступень – При неэффективности первой ступени к терапии добавляется Тиогамма ежедневно по 600 мг инфузионно в течение 2 недель*.
3 ступень – При тяжелых формах необходим комбинированный прием Мильгаммы драже (по 1 драже 3 раза в день) и парентерального введения Тиогаммы по 600–1200 мг в сутки. Терапию проводить не менее 2–4 недель.
Наряду с Тиогаммой и Мильгаммой для симптоматической болеутоляющей терапии используются также мази с капсаицином, трициклические антидепрессанты, карбамазепин, габапентин.
При развитии синдрома «Диабетическая стопа» к терапии подключают антибиотики широкого спектра действия, реологические растворы, дезагреганты, антикоагулянты [1,3].
Обязательным условием правильного ведения пациентов с язвенными дефектами стоп является правильная обработка ран: удаление гиперкератоза, очищение раны от струпа; рану вести открытой, создавая оптимальный отток экссудата из раны; рана должна быть влажной; избегать травматических перевязок; промывание раны растворами, нетоксичными для грануляционной ткани (р–ры диоксидина, мирамистина, хлоргексидина, фурацилина, физиологический); мази:
Йодопероловая, Левомиколь, Левосин; на стадии заживления мазь «Ируксол». НЕЛЬЗЯ – йод, спирт, марганцовка, держать рану под струпом!
Не менее важной, чем все проводимые ранее мероприятия, является разгрузка пораженной конечности (постельный режим на 2 недели, в дальнейшем – ношение ортопедической обуви).
Таким образом, успех профилактики и лечения диабетической полинейропатии заключается в своевременности выявления этого осложнения и в комплексном подходе, включающем нормализацию уровня гликемии и назначение препаратов, воздействующих на патогенетические механизмы развития ДПН, такие как препараты бенфотиамина (Мильгамма драже, Бенфогамма) и тиоктовой кислоты (Тиогамма).
Литература
1. Анциферов М.Б., Токмакова А.Ю., Галстян Г.Р., Удовиченко О.В. Синдром диабетической стопы. 2002;
2. Галстян Г.Р., «Диабетическая полинейропатия», 2000 г.
3. Гурьева И.В. Профилактика, лечение, медико–социальная реабилитация и организация медико–социальной помощи больным с синдромом диабетической стопы. Дисс.докт.мед.наук., М., 2001
4. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г.. Диабетичсекая нейропатия, 2000., С175–178
5. Лечение бенфотиамином. Мильгамма. Научный обзор. Вёрваг Фарма ГмбХ и Ко., 2004 год
6. Дедов И.И., Шестакова М.В.. Сахарный диабет. Москва, 2003
7. Терапия альфа–липоевой кислотой. Тиогамма. Научный обзор. Вёрваг Фарма ГмбХ и Ко., 2003год
8. Dyck P.J., Karnes J.L., O’Brien P.C. The Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged severity. Neurology, 1992; 42; 1164–1170;
9. Dyck P.J., Litchy W.J., Lehman N.A., Nokanson J.L. et al. Variables influences neuropathic endpoints. The Rochester Diabetic Neuropathy Study of Heaithy Subjects. Neurology, 1995, 45: 1115–1121
10. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of Diabetes on the development and progression og long–term complication in insulin–dependent diabetes mellitus N.Engl. J.Med 1993; 70: 1009–1018
11. Ziegler D. Diagnosis and Management of Diabetic Peripheral Neuropahty. Diabetic Medicine, 1996, 13; P 34– 38
