Механизмы восприятия инсулина тканями организма

Состояние клеточных мембран

Общими чертами биологических мембран, важными для их функционирования, являются текучесть, способность к конформационным перестройкам и фазовым переходам. Развитие сахарного диабета 1 и 2 типа сопровождается увеличением жесткости клеточных мембран. Причиной этого являются не только интенсификация процессов перекисного окисления липидов, но и погружение части поверхностных белков в липидный слой с изменением топографии мембранного гликокаликса При снижении дозы инсулина больным, имеющим низкий показатель экспонирования белков на фоне гиперлактацидемии, состояние мембран улучшалось: показатель экспонирования белков увеличивался и отмечалась тенденция к снижению повышенного параметра упорядоченности мембран [Вахрушева Л.Л. и др., 2004].

Эритроциты больных сахарным диабетом помимо изменения морфологии теряют способность к проникновению в поры фильтров, изменяется скорость и характер растекания плазмы и сыворотки в порах фильтров [Воинов Д.А. и др., 2003]. При оценке электронного парамагнитного резонанса с использованием в качестве зонда короткоцепочечного остатка жирной кислоты СдР9 с иминоксильным фрагментом обнаружилось, что образцы крови больных сахарным диабетом теряют способность взаимодействия с зондом (зонд не встраивается в липидный слой мембраны) [Воинов Д.А. и др., 2003].

Подобные изменения цитоплазматических мембран клеток гепатоцитов, почечной ткани, скелетных мышц, легочной ткани наблюдались при экспериментальном сахарном диабете [Микаэлян Н.П. и др., 1999].

Параметры инсулинорезистентности зависят от степени пероксидации фосфолипидов в липидном бислое мембран. Экспериментальный сахарный диабет характеризуется повышением гидролитической и трансферазной активность эндогенных липолитических ферментов. Активность фосфолипазы Д повышается при образовании холина и зависит от тяжести течения сахарного диабета [Расулова В.Б., Рахимова Н.М., 2004].

Строение и кинетика инсулинового рецептора

Своё действие на уровне клетки инсулин осуществляет через соответствующий рецептор. Анализу сведений о локализации, химической природе, обмене и функциональной активности рецепторов инсулина в норме и патологии посвящён ряд фундаментальных работ [Комиссаренко В.П. и соавт.,1984, Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., 1987, Микаелян Н.П., 1988, 1990]. Инсулиновый рецептор подробно исследован с помощью биохимических методов и технологии рекомбинантных ДНК. Рецептор инсулина (РИ) представляет собой тирозиновую протеинкиназу, т.е. протеинкиназу, фосфорилирующую белки по ОН-группе остатков тирозина. Это гликопротеин, построенный из двух a - субъединиц (130 кДа) и двух b -субъединиц (95 кДа); первые расположены целиком вне клетки, на ее поверхности, вторые пронизывают плазматическую мембрану.

Рецептор инсулина постоянно синтезируется и распадается; его период полужизни составляет 7–12 ч. Рецептор синтезируется в виде одноцепочечного пептида в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме и быстро гликозируется в аппарате Гольджи. Предшественник человеческого рецептора инсулина состоит из 1382 аминокислот, его мол.масса составляет 190000, при расщеплении он образует зрелые a - и -b субъединицы. У человека ген инсулинового рецептора локализован в хромосоме 19. Инсулиновый рецептор имеет высоко консервативную структуру, еще более консервативную, чем структура самого инсулина.

Строение инсулинового рецептора, способность различных инсулинов связываться с рецепторами и вызывать биологические реакции, практически идентичны в клетках всех типов и всех видов.

Рецептор к инсулину с высокой специфичностью распознает в молекуле места связывания инсулина и осуществляет комплексирование с ним; опосредует передачу соответствующего сигнала, направленного на активацию внутриклеточных обменных процессов; осуществляет эндоцитоз гормонального комплекса, что приводит к лизосомальному протеолизу инсулина с одновременным возвращением субъединицы к мембране клетки.

Комиссаренко В.П. и соавт., (1984) выделяет три основные функции рецептора инсулина:

1. Питание клеток (увеличение потока питательных веществ внутрь клеток и их утилизацию во всех направлениях, приводящих к преобладанию анаболических процессов над катаболическими);
2. Обеспечение транспорта инсулина с эритроцитами крови к тканям;
3. Обеспечение перехода инсулина из крови через гистогематические барьеры в межклеточную жидкость.

Взаимодействие гормона с рецепторами характеризуется быстротой, обратимостью, зависимостью от температуры, величины рН, присутствия одновалентных и двухвалентных катионов и гуаниновых нуклеотидов, кооперативностью и наличием специфических и неспецифических участков связывания. При взаимодействии инсулина с рецепторами имеет место отрицательная и положительная кооперативность связывания. Отрицательная кооперативность, сопровождающаяся снижением сродства рецепторов к гормону в 10 раз, обусловлена увеличением скорости диссоциации комплекса гормон-рецептор, снижением размеров солюбилизированного рецептора.

Таблица 1.

Численность рецепторов к инсулину в различных клетках. (Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., 1987 )

Экспериментально показаны возрастные различия в регуляции эффектов инсулина. Рецепторы к инсулину у новорожденных крыс имеют большее сродство к гормону, они обнаруживаются в больших количествах, обладают низкой способностью к десенситизации. Скорость деградации инсулина у новорожденных крыс в 3 раза ниже, чем у взрослых. Это связано с тем, что гиперинсулинемия более губительно влияет на молодых (летальность 46,7 %), чем на старых особей (летальность 10 %) [Poljak-Blazi M. et al. ,1992, Сергеев П.В., Шимановский Н.Л.,1987].

Рецепторы инсулина обнаруживаются в клетках почти всех типов, но в разном количестве (Таблица 1). Во всех изученных тканях рецепторы инсулина обладают одинаковой специфичностью связывания.

Как мы видим из данных, представленных в таблице, огромное число инсулиновых рецепторов имеют клетки печеночной и жировой тканей. Больше всего их в гепатоцитах (до 250.000 рецепторов на одну клетку) и в адипоцитах (до 50.000); в моноцитах и эритроцитах на порядок меньше. Концентрация инсулина в крови 10-10 - 10-9 М, т.е. ниже, чем усредненное сродство связывания инсулина с рецептором, 0,01-0,0001 ЕД. (Во множество раз больше инсулина поступает при инсулинотерапии!) Поэтому количество занятых рецепторов зависит не только от концентрации инсулина, но и от количества рецепторов на клетке. Экзогенный инсулин связывает резерв инсулиновых рецепторов.

По видимому рецепция зависит, во-первых, от энергетических потребностей клеток тканей; во-вторых, от способностей и необходимости запасания энергии. В этой связи необходимо осмыслить следующие вопросы: являются ли гепатоциты и адипоциты участниками регуляции уровня инсулина в крови, оказывают ли избыточные концентрации инсулина повреждающее действие на эти клетки, возможно ли развитие их тканевой инсулинорезистентности, по каким причинам нарушается их функция при сахарном диабете?