Протеин TXNIP может стать мощным препаратом против Сахарного Диабета

На данный момент исследователи во главе с учеными университета Калифорнии, Сан-Франциско (UCSF) обнаружили нового ключевого игрока в усилении этого стресса на ранних стадиях диабета: молекулу под названием тиоредоксин – взаимодействующий белок (TXNIP). Молекула, которую они обнаружили, является центральной в воспалительном процессе, который приводит к гибели клеток поджелудочной железы человека, продуцирующей инсулин.

«Эта молекула делает нечто удивительное - она воспринимает стрессовое воздействие и ухудшает его»,- говорит старший автор исследования, Фероз Папа из UCSF, доктор медицины, доктор философии, адьюнкт-профессор медицины Калифорнийского университета, Сан-Франциско, а также сотрудник Центра диабета UCSF и Калифорнийского института количественных бионаук (QB3).

Это исследование опубликовано на этой неделе в журнале «Метаболизм клетки» (Cell Metabolism) с параллельным исследованием учёных Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Оба исследования финансировались Исследовательским фондом подросткового диабета (JDRF).

Эта работа предоставляет путеводитель для поиска новых лекарств, которые могли бы быть нацелены и прекращать действие TXNIP, тем самым предотвращая или останавливая воспалительные процессы, которые он усиливает. Исследователи в этой области верят, что эта стратегия могла бы принести пользу людям в начале болезни, когда диабет впервые развивается или вскоре должен развиться – время, называемое периодом «медового месяца».

Клинические исследования также показали, что изменение диеты и другие подходы могут продлить период «медового месяца» у некоторых людей и предотвратить диабет у других. Главная цель исследования Папа, как он сказал, состоит в том, чтобы найти способ продлить этот период «медового месяца» на бесконечное время.

Развитие диабета и потеря бета-клеток

Диабет является крупной проблемой в системе здравоохранения США, затрагивая приблизительно 8,3% населения США – около 25,8 миллионов американцев, и обходясь американским налогоплательщикам более, чем в 200 миллиардов долларов ежегодно. Только в Калифорнии около 4 миллионов человек (один из семи взрослых) страдают диабетом 2 типа, и, более того, миллионы имеют риск его развития. Эти цифры готовы вспыхнуть в следующей половине столетия, если не будет предприниматься больше мер по предотвращению заболевания.

В основе диабета лежат специализированные гормон-продуцирующие бета-клетки, которые располагаются в поджелудочной железе человека и продуцируют инсулин, который помогает регулировать уровень сахара в крови человека.

Эти бета-клетки словно крошечные биологические фабрики, которые производят инсулин в больших количествах. Одна бета-клетка могла бы производить миллион молекул инсулина в минуту. Это означает, что миллиард или около того бета-клеток, находящихся, в среднем, в здоровой поджелудочной железе, будет производить больше копий инсулина каждый год, чем крупиц песка на каждом пляже или в любой пустыне во всем мире.

Они являются частью тонкого баланса, однако, если бета-клетки исчезают, поджелудочная железа может не быть способной продуцировать достаточно инсулина, и организм может оказаться не способным поддерживать надлежащий уровень сахара крови. Вот, что именно происходит при диабете.

Стресс для клеток

Папа и его коллеги обнаружили в последние годы, что в основном разрушение бета клеток и сахарный диабет обусловлены стрессовой реакцией в части клетки, известной как эндоплазматический ретикулум (ER-endoplasmic reticulum).

Все клетки имеют эти структуры, и складки эндоплазматического ретикулума легко обнаруживаются под микроскопом. Они играют решающую роль во всех человеческих клетках, помогая процессу производства и сборки белков, которые продуцирует клетка. Но, что касается бета-клеток, эта структура исключительно важна для функции секреции инсулина, на которой они специализируются.

Если думать о бета-клетке, как о маленькой фабрике, то эндоплазматический ретикулум мог бы быть, как судоходный амбар, – место упаковки, где конечный продукт красиво упаковывается, отмечается бирками с адресами и отправляется в пункт назначения.

Здоровый эндоплазматический ретикулум словно хорошо функционирующий склад. Элементы обрабатываются, упаковываются и доставляются эффективно. Однако, эндоплазматический ретикулум под стрессовым воздействием напоминает склад в руинах со всюду накапливающимся распакованным грузом. Чем дольше это происходит, тем хуже становится, и решение организмом этой проблемы несколько радикально: он, в сущности, сжигает фабрику дотла и закрывает склад.

Выражаясь научными терминами, клетка запускает то, что известно как «ответ деглобулированного белка» в ЕR, что активирует воспаление с помощью белка, известного как интерлейкин-1 (ИЛ-1). Этот процесс немедленно приводит к апоптозу – самоуничтожению бета-клетки.

Для целого организма это не настолько ужасно, как звучит, - с миллиардом или большим количеством бета-клеток большинство людей могут себе позволить потерять несколько из них. Проблема в том, что у слишком многих людей очень большое количество складов уничтожено.

«В поджелудочной железе человека не так много бета-клеток – и, если эти клетки начнут гибнуть, остальные клетки должны будут работать усерднее», - говорит Папа. Нарушение баланса во время какого-то переломного момента приводит к развитию диабета.

Определение роли TXNIP

Признавая важность воспалительного процесса в развитии диабета, несколько фармацевтических компаний уже осуществляют клинические исследования для тестирования потенциально новых препаратов, нацеленных на белок ИЛ-1.

В новой работе команда UCSF выделила белок TXNIP, как потенциально новую цель, как ранее недооцениваемого главного игрока в этом процессе. TXNIP вовлечен в инициирование этого разрушительного процесса стресса эндоплазматического ретикулума, ответа дегранулированного белка, воспаления и гибели клетки.

Команда UCSF обнаружила, что с развитием данного процесса белок под названием IRE1 индуцирует TXNIP, что приводит напрямую к продукции ИЛ-1 и воспалению. Удаление белка TXNIP из уравнения защищает клетки от гибели. Фактически, когда мыши без этого белка скрещиваются с мышами, склонными к развитию диабета, их потомство полностью защищено от заболевания, потому что их инсулин-продуцирующие клетки выживают.

Папа заявляет, что данное обстоятельство свидетельствует о том, что угнетение белка TXNIP у людей может защитить их бета-клетки, возможно задерживая начало диабета – это идея, которая теперь должна развиваться, переводиться и тестироваться в клинических испытаниях.