Перепрограммирование альфа-клеток для лечения Сахарного Диабета

Учёные из Медицинской школы Перельмана университета Пенсильвании объяснили в статье, опубликованной в Журнале клинических исследований, как они сумели обработать клетки человека и мыши составами, которые изменяют хроматин (материал клеточного ядра) в альфа-клетках таким образом, чтобы они индуцировали экспрессию генов бета-клеток. Проще говоря, они управляли альфа-клетками, которые находятся в поджелудочной железе рядом с бета-клетками, таким образом, чтобы они вели себя как бета-клетки.

Инсулин продуцируется бета-клетками островков Лангерганса, в поджелудочной железе. Ведущий автор Клаус Кестнер, доктор философии, профессор генетики и член Института диабета, ожирения и метаболизма говорит: «Это могло бы быть беспроигрышным вариантом для диабетиков – они могли бы иметь больше инсулин-продуцирующих бета-клеток и меньше альфа-клеток, продуцирующих глюкагон».

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа имеют две проблемы (среди прочих), связанные с альфа- и бета-клетками: - нехватка инсулина (который продуцируют бета-клетки), - чрезмерное количество глюкагона (который продуцируют альфа-клетки). Если часть альфа-клеток станет похожими на бета-клетки, продукция инсулина станет больше, а продукция глюкагона уменьшится, что является идеальной ситуацией для пациентов с диабетом 2 типа.

При обоих типах диабета – первом и втором – бета-клеток недостаточно. Теоретически, пересадка бета-клеток могла бы остановить заболевание у пациентов с диабетом 1 типа (в сочетании с контролем иммуносупрессии). Проблема заключается в производстве достаточного количества этих клеток, либо из эмбриональных стволовых клеток, либо с помощью перепрограммирования зрелых клеток в лаборатории. В предыдущем исследовании, опубликованном в журнале Доклады о клетке в ноябре 2012, датские учёные обнаружили, что в лабораторных условиях бета-клетки способны лучше развиваться, чем стволовые клетки в 3D формате. Глюкагон, который повышает уровень глюкозы в крови, синтезируется альфа-клетками – другим типом эндокринных клеток поджелудочной железы.

Обработка человеческих островков ингибитором метилтрансферазы гистона Адокс приводит к накоплению специфического фактора транскрипции PDX1 бета-клеток в субпопуляции глюкагон-позитивных клеток, показывая частичное преобразование эндокринных клеток. Кестнер говорит: «Мы воздействовали на человеческие островки химическим соединением, которое угнетает белок, ответственный за размещение химических соединений группы метила в гистонах, что, среди прочих эффектов, приводит к удалению некоторых модификаций гистона, которые влияют на экспрессию генов». Мы также обнаружили большое количество альфа-клеток, которые экспрессировали маркёры бета-клеток и даже производили небольшое количество инсулина после медикаментозного лечения». Гистоны представляют собой сложные белки, вокруг которых обернуты нити ДНК в ядре клетки.

Учёные обнаружили, что некоторые гены в альфа-клетках промаркированы и активирующей и подавляющей модификациями гистона. В функционирование бета-клеток вовлечено большое количество генов. В конкретном случае, когда специфический ген выключен, бета-клетки активируются путём удаления модификации, угнетающей гистон. Кестнер говорит: «В какой то степени человеческие альфа-клетки находятся в «пластичном» эпигенетическом состоянии. Мы подумали, что могли бы использовать перепрограммирование альфа-клеток по фенотипу бета-клеток, чтобы производить столь нужные инсулин-продуцирующие клетки».

В резюме в том же самом журнале авторы сделали вывод: «Таким образом, клетки панкреатических островков млекопитающих демонстрируют специфическую эпигеномную пластичность, предполагая, что эпигеномные манипуляции могут предложить путь к перепрограммированию клетки и развитию нового метода лечения диабета, основанного на замене клеток».

Исследование спонсировалось Исследовательским центром Бекмана/ NIDDK/Интегрированной распределительной островной программой и Национальным институтом Диабета, болезней пищеварительной системы и почек (U01 DK070430, U42 RR006042, U01DK089529, R01DK088383, U01DK089569).

Альфа-клетки уже не в первый раз рассматриваются в качестве потенциальных бета-клеток. Учёные из Института биофизической химии Макс-Планка, в Германии, Университета Гёттингена в Германии и JDRF Центра терапии диабета с помощью бета-клеток, в Бельгии, говорили об использовании глюкагон-продуцирующих альфа-клеток и превращении их в инсулин-продуцирующие бета-клетки в своём докладе в журнале Клетка, в августе 2009 года. Они обнаружили, что новые инсулин-продуцирующие бета-клетки у мышей могут производиться из альфа-клеток путём изменения экспрессии гена Pax4 в альфа-клетках.