А.С.Аметов "Терапевтические задачи и возможности их реализации при сахарном диабете типа 2"

Кафедра эндокринологии и диабетологии РМАПО Минздрава РФ, Центр ВОЗ по обучению и информатике в области диабета, Москва)

Сахарный диабет типа 2 (СД2) представляет собой серьезную медико-социальную проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к росту числа больных, хроническим течением, определяющим кумулятивный характер заболевания, высокой инвалидизацией больных и необходимостью создания системы специализированной помощи. Больные СД2 составляют 85–90% от общего числа больных, страдающих СД. Как правило, заболевание развивается у лиц старше 40-летнего возраста и, наконец, более 80% этих пациентов имеют избыточную массу тела или ожирение.

   По данным экспертов ВОЗ, в 1989 г. во всем мире насчитывалось 98,9 млн больных, страдающих СД2, в 2000 г. – 157, 3 млн, в 2003 г. – 177 млн пациентов, а в 2010 г. согласно прогнозам на нашей планете будут жить около 215 млн человек, болеющих этим заболеванием.

   В течение длительного времени применительно к СД2 существовало ошибочное мнение, что это заболевание легче лечить, чем СД типа 1, что это более "мягкая" форма СД, что нет необходимости формулировать более жесткие цели терапии, что осложнения могут как и не возникать, так и быть неизбежными, и, наконец, что ожирение лучше всего игнорировать по причине невозможности сделать с ним что-либо.

   В настоящее время не вызывает сомнения, что речь идет о тяжелом и прогрессирующем заболевании, связанном с развитием микрососудистых и макрососудистых осложнений, и характеризующемся наличием двух фундаментальных патофизиологических дефектов:

   • инсулинорезистентность;

   • нарушенная функция b-клеток поджелудочной железы.

   Следует отметить, что СД2 является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате комбинации врожденных и приобретенных факторов.

   В последние годы появился целый ряд публикаций, содержащих противоположные точки зрения в отношении функции b-клеток поджелудочной железы и чувствительности к инсулину на уровне как периферических тканей, так и печени.

   В большинстве случаев дискуссии проходят в основном на качественном уровне, пытаясь ответить, какой из факторов наиболее важен в возникновении развития заболевания и какой феномен развивается раньше, пытаясь объединить теорию с имеющимися в наличии лекарственными препаратами, разработанными той или иной фармацевтической компанией.

   В настоящее время появилось более сбалансированное мнение о возможных механизмах развития СД2. Известно, что регуляция гомеостаза глюкозы зависит от механизма обратной связи в системе печень – периферические ткани – b-клетки поджелудочной железы.

   В норме b-клетки быстро адаптируются к снижению чувствительности к инсулину на уровне печени или периферических тканей, повышая секрецию инсулина и предотвращая развитие гипергликемии натощак. При СД2 гипергликемия натощак развивается в случаях недостаточной функции b-клеток в плане производства и секреции инсулина, необходимого для преодоления инсулинорезистентности. Вне всякого сомнения, эти факторы тесно связаны друг с другом, хотя кажется абсолютно ясным, что без нарушенной секреции инсулина не может развиваться гипергликемия и таким образом именно b-клетки и их функция являются "сердцем" данной проблемы.

   В этой связи уместно привести высказывание Erol Cerasi (2000): "…речь идет о настолько гетерогенном заболевании, что любители практически всех теорий и взглядов могут получить удовлетворение в отношении механизмов развития сахарного диабета типа 2 у своих больных".

   Те, кто верит в первичность инсулинорезистентности, предполагают, что во время преддиабетического состояния, когда толерантность к глюкозе в норме, уже имеет место снижение чувствительности к инсулину и компенсаторное увеличение секреции инсулина обеспечивает нормальную толерантность к глюкозе.

   Прогрессирование нарушенной толерантности к глюкозе развивается вследствие усиления инсулинорезистентности без соответствующей компенсации повышения секреции инсулина. И, наконец, нарушенная толерантность к глюкозе превращается в развернутую клинику СД2 в результате разрушения b-клеток в связи с имевшей место в течение многих лет гиперинсулинемии. Примером такого возможного развития событий является гестационный диабет.

Патофизиологический эффект	СД2 Молодойи среднийвозраст	СД2 ПожилойвозрастХудые	СД2 ПожилойвозрастХудые
Продукция глюкозы печенью		Н	Н
Секреция инсулина
Чувствительность к инсулину		Н	Ш

Классификация современных гипогликемических препаратов

Оптимальный сахароснижающий препарат у больных сахарным диабетом 2 типа должен соответствовать ряду требований:

- препарат должен восстанавливать нарушенную при сахарном диабете 2 типа двухфазность в секреции инсулина;

- лекарственный препарат должен обладать высоким сродством с рецепторами СМ b–клеток, а также свободно и обратимо воздействовать с ними, что позволяет получить эффективный результат при более низких дозах препарата;

- препарат не должен вызывать гиперинсулинемию натощак, но должен повышать секрецию инсулина после еды, а также улучшать чувствительность к инсулину на уровне тканей и печени;

- препарат не должен вызывать прибавки массы тела в случаях его длительного применения;

- фармакокинетика препарата должна обеспечивать безопасность приема в плане крайне низкой возможности развития гипогликемий, особенно в ночное время. Кроме того, прием пищи не должен влиять на фармакокинетику препарата;

- должно отсутствовать взаимодействие сахароснижающего препарата с сердечно-сосудистыми КАТФ-зависимыми каналами, что исключает возможность кардиотоксического эффекта.

Одним из препаратов, соответствующим указанным требованиям, является Гликлазид МВ, хорошо зарекомендовавший себя в клинической практике.

Рис. 2. Риск развития осложнений, связанный с повышением HbA1c на 0,9%

Рис. 3. Пути коррекции нарушений гомеостаза глюкозы в зависимости от уровня патологии

Таблица 2. Результаты Британского проспективного исследования (UKPDS) эффективности монотерапии СД2

Напротив, те, кто верит в первичность нарушенной секреции инсулина, предполагают, что преддиабетическое состояние связано с субклиническим дефектом b-клеток, но секреция инсулина пока еще достаточна, чтобы поддержать нормальную толерантность к глюкозе. Нарушение толерантности развивается потому, что к этому состоянию присоединяется инсулинорезистентность, а клиника СД развивается в силу усиления дефекта секреции инсулина и/или в случае усиления инсулинорезистентности.

   В настоящее время появляются все более убедительные доказательства того, что b-клетки поджелудочной железы существуют в организме человека в динамическом состоянии (S.Bonner-Weir, 2001). Было показано, что в течение всего периода жизни существует рост b-клеток, постоянное обновление, наряду с потерями, так называемый кругооборот b-клеток, а также что есть дополнительные компенсаторные возможности для поддержания гомеостаза глюкозы. В связи с чем появился термин "пластичность" эндокринной части поджелудочной железы, которая может быть определена как способность массы b-клеток адаптироваться к различным потребностям организма в инсулине. Другими словами, можно сказать, что при СД2 имеют место изменения в пластичности b-клеток в плане резервных возможностей секреции инсулина. За некоторым исключением, большинство исследований, выполненных на аутопсии, убедительно показывают 40–60% снижения массы b-клеток у больных СД2.

   Наряду с генетической предрасположенностью считается, что "глюкозотоксичность", "липотоксичность" и откладывание амилина могут привести к развитию снижения функции b-клеток поджелудочной железы и к снижению чувствительности к инсулину на уровне периферических тканей и печени. Основными дефектами в секреции инсулина являются: нарушения ранней фазы секреции инсулина в ответ на внутривенное введение глюкозы; отсутствие возврата к базальному уровню между приемами пищи; нарушения пульсового характера секреции инсулина, а также гиперпроинсулинемия.

  Мы начинаем понимать, что биология никогда не бывает примитивной и оба феномена – и инсулинодефицит, и инсулинорезистентность – возможны, и что с небольшими оговорками не существует СД2 только с дефицитом секреции инсулина или только с чистым периферическим дефектом.

   Связь гипергликемии с развитием микро- и макрососудистых осложнений у больных СД2 была четко установлена в ряде исследований, в связи с чем были разработаны четкие цели терапии применительно к гликемическому и метаболическому контролю через призму низкого и высокого риска развития фатальных осложнений СД2 (EDPG, 1998–1999).

  В настоящее время убедительно показано, что b-клетки несут серьезную ответственность за поддержание в организме человека уровней глюкозы в достаточно узком диапазоне. По мнению P.Home (2000 г.), уровень глюкозы в норме у лиц молодого и среднего возраста абсолютно стабилен в течение ночи и составляет перед завтраком 4,3 ммоль/л (77 мг%). После завтрака концентрация глюкозы повышается, достигая 7,0 ммоль/л (126 мг%) в течение 30 мин, затем снижается, достигая показателя 5,5 ммоль/л (100 мг%) в течение почти такого же времени.

  Необходимо отметить, что у больных СД2 повышение секреции инсулина в ответ на прием пищи замедлено и ослаблено. У некоторых пациентов инсулиновый ответ на прием пищи вообще отсутствует.

  Необходимо отметить, что обеспечение нормального метаболизма глюкозы требует тщательной координации и контроля за действием и секрецией инсулина. По мнению C.Rhodes (2002 г.), инсулин участвует в различных физиологический процессах, хотя наиболее известен благодаря своей важнейшей роли регулирования гомеостаза глюкозы. В ответ на повышение уровня глюкозы в плазме крови секреция инсулина усиливается, что приводит к стимуляции захвата глюкозы и синтеза гликогена наряду с подавлением процессов гликогенолиза и глюконеогенеза, обеспечивая таким образом нормогликемию.

   В то же время при сахарном диабете 2 гипергликемия натощак (после 12–14-часового голодания) в основном зависит от значительного увеличения (до 140%) скорости продукции глюкозы печенью. Данные литературы свидетельствуют, что у пациентов СД2, имеющих гликемию натощак ниже 8 ммоль/л, скорость продукции глюкозы печенью в пределах нормы, а у пациентов, имеющих гликемию натощак в пределах 8–9 ммоль/л, скорость продукции глюкозы печенью повышена на 10–30% (Y.Pigon, 1996). У пациентов СД2, имеющих гликемию натощак выше 12–13 ммоль/л, отмечаются значительные потери глюкозы с мочой, и в этом случае продукция глюкозы печенью должна быть серьезно повышена для того, чтобы обеспечить ткани и органы необходимым количеством глюкозы (Gastaldelli и соавт., 2000).

   Следует обратить особое внимание на тот факт, что в зависимости от возраста и массы тела преобладает тот или иной патофизиологический дефект (табл. 1).

   Таким образом, цели терапевтического вмешательства при СД2 можно сформулировать следующим образом:

   • улучшение функции b-клеток поджелудочной железы в плане адекватных возможностей секреции инсулина;

   • подавление продукции глюкозы печенью;

   • улучшение утилизации глюкозы на уровне периферических тканей.

   Говоря о хорошем гликемическом и метаболическом контроле, следует обратить внимание на результаты Британского проспективного исследования СД2, в котором было четко зафиксировано, что риск развития осложнений, связанных с повышением гликированного гемоглобина на 0,9% (с 7,0 до 7,9%), существенно повышается, и, наоборот, при снижении гликированного гемоглобина на 0,9% риск развития фатальных осложнений значительно снижается (рис. 1,2).

   Современные возможности и лекарственные препараты, которыми мы располагаем, позволяют достаточно широко использовать наши знания о возможных уровнях нарушений гомеостаза глюкозы при СД2 и путях их коррекции (рис. 3).

   Говоря об эффективности монотерапии СД2, необходимо упомянуть результаты Британского проспективного исследования (UKPDS), в котором анализировались результаты через 3 года, 6 и 9 лет от момента инициирования медикаментозного лечения (табл. 2).   

Принципы терапии СД2

   Таким образом, в управлении СД2 чаще всего речь должна идти об обязательном контроле гликемии натощак, гликемии через 2 ч после еды и гликированного гемоглобина. Данные последних лет убедительно свидетельствуют, что постпрандиальная гликемия является независимым фактором, тесно связанным с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Подтверждением тому являются результаты исследований (Kumamoto, DIGAMI), в которых целью терапии были любые колебания глюкозы в течение суток наряду с гликированным гемоглобином, положительное влияние результатов лечения на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний было четко зафиксировано.

   В любом случае речь должна идти о комплексном, поэтапном, желательно патогенетически обоснованном лечении с учетом хронического течения заболевания, гетерогенности метаболических нарушений, прогрессирующего уменьшения массы b-клеток и снижения функции, возраста больных и опасности гипогликемий, а также необходимости восстановления нарушенной секреции инсулина, гибкости навстречу личным потребностям пациента и достижения эффективного долгосрочного гликемического контроля.

Источник: http://old.consilium-medicum.com/media/consilium/03_09/484.shtml