Фибробласты и факторы их роста в развитии сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета 2-го типа
2653 
0 
сахарный диабет 2 типа
09.06.2014 За последние 15 лет смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в России выросла в полтора раза [1]. Независимым фактором развития ССЗ является сахарный диабет (СД) [2]. В проведенных многоцентровых исследованиях было показано, что частота возникновения острого инфаркта миокарда (ОИМ) у пациентов с СД на 10–24% выше, чем у лиц без СД [3–5]. Обращает на себя внимание, что при СД во многих случаях имеет место бессимптомное течение ишемической болезни сердца (ИБС) [6–8].
Формирование зоны постинфарктного кардиосклероза – сложный и длительный процесс, в котором одно из ведущих мест занимают фибробласты и факторы их роста: основной фактор роста фибробластов (basic fibroblast growth factor (βFGF)), трансформирующий фактор роста (transforming growth factor (TGFβ1)), тромбоцитарный фактор роста (platelet derived growth factor (PDGF AA)) [9]. В условиях гипергликемии происходит патологическая активация данных факторов роста, что приводит к изменению функций фибробластов: они начинают продуцировать во внеклеточную среду факторы роста, замыкая тем самым «порочный круг». В результате происходит непрерывное повреждение жизненно важных органов-мишеней.
В здоровом миокарде группа немышечных клеток состоит из разных типов, но преобладают в ней в основном фибробласты, которым приписывают роль опорных структур. Фибробласты участвуют в формировании вне-, межклеточного вещества соединительной ткани, продуцируя коллаген, эластин, протеогликаны, гликопротеины [11]; фиброциты поддерживают межклеточное вещество в определенном структурном состоянии, а фиброкласты разрушают его при условиях, требующих ремоделирования каркаса волокон. Благодаря этим свойствам фибробластов осуществляется одна из функций волокнистой соединительной ткани — репаративная [12]. При заживлении ран и воспалении фибробласты активируются макрофагами, которые стимулируются факторами роста фибробластов (bFGF и PDGF), далее они активно мигрируют к месту повреждения, связываясь с фибриллярными структурами через фибронектин, параллельно синтезируя вещества внеклеточного матрикса. Для фибробласта характерно наличие коллагеназ – ферментов, разрушающих коллаген. При образовании соединительнотканного рубца в постинфарктный период одним из наиболее значимых компонентов формирующегося экстрацеллюлярного матрикса является коллаген. Разрушая коллаген и синтезируя новый, фибробласт способствует его перестройке и образованию соединительной ткани в месте повреждения [13, 14].
Фибробласты секретируют многочисленные проангиогенные факторы – вазоэндотелиальный фактор роста, фактор роста гепатоцитов, PDGF AA, β-FGF, TGFβ1 [14–16]. Фибробласты проявляют удивительную способность дифференцироваться в других представителей того же семейства: в миофибробласты, адипоцитоподобные клетки, хондроциты и остеобласты [17–19]. Регуляторную и координирующую функцию между клетками обеспечивают различные цитокины и факторы роста – высокоспецифичные белки, присутствующие в крови в очень малых концентрациях.
К числу подобных факторов относится фактор роста фибробластов (Fibroblast Growth Factor, FGF) – мощный модулятор клеточной дифференцировки, пролиферации и подвижности клеток [20]. FGF представляет собой многочисленную группу пептидов, среди которых наибольшее биологическое значение в качестве индуктора фиброгенеза играет bFGF. Основное количество bFGF в клетках содержится в цитоплазме [22]. При увеличении объема цитолитического синдрома при некрозе клеток уровень bFGF меняется, что было доказано in vivo [23]. В эксперименте у животных, подвергшихся ложному инфаркту миокарда через 6 и 12 ч, отмечалось кратковременное повышение уровня bFGF приблизительно в 2 раза от исходных значений, что совпадало с пиками концентрации ферментов цитолиза (креатинфосфокиназа, гидроксибутиратдегидрогеназа). Спустя 24 ч содержание bFGF приходило к первоначальным показателям. Замечена роль bFGF в формировании мезенхимы клапанов сердца [24]. При изучении патогенеза синдрома Noonan было выявлено, что bFGF участвует в возникновении врожденных пороков сердца [25], и в настоящее время есть ряд исследований, посвященных изучению роли bFGF при культивировании клапанов сердца in vitro [26].
Активность FGF регулирует различные факторы, в т. ч. и гепарин. TGFb1 также усиливает или подавляет (в зависимости от типа клетки) реакцию большинства клеток на другие ростовые факторы, регулирует их дифференцировку и активность bFGF [27], вызывает инкорпорацию белка фибриллина в межклеточном матриксе, активируя миофибробласты. Полагают, что факторы роста фибробластов индуцируют ангиогенез за счет стимуляции роста эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток [28]; αFGF действует через аутокринные механизмы. Считают, что bFGF экспрессируется в ишемизированном миокарде и может играть ключевую роль в формировании коллатералей [29]. Способность факторов роста фибробластов стимулировать рост сосудов позволяет рассматривать их как перспективное средство, улучшающее васкуляризацию миокарда. В настоящее время ведутся исследования с применением факторов роста in vivo и in vitro.
Российскими учеными было доказано, что под влиянием bFGF наблюдается большая выраженность инфильтративной фазы воспаления как в зоне некроза, так и в пограничной зоне, нарушается процесс превращения фибробластов в фиброциты, в ранние сроки увеличивается количество эндотелиоцитов в интактном миокарде исследуемых животных [20]. По наблюдению D.F. Lazarous et al. [30], длительная терапия с применением bFGF в эксперименте не приводила к каким-либо структурным или вазопролиферативным эффектам через 6 месяцев после начала терапии. По данным K. Sato et al. [31], однократное интраперикардиальное и интракоронарное введение bFGF ведет к улучшению перфузии и контрактильности миокарда.
В апреле 2012 г. американские ученые опубликовали результаты экспериментов по перепрограммированию фибробластов в кардиомиоциты. В культуре клеток им удалось внедрить в клетки рубца три гена (Gata4, Mef2c и Tbx5), которые запускали процесс преобразования тканей [32]. В результате им удалось добиться перепрограммирования фибробластов в клетки, очень похожие на кардиомиоциты, которые успешно включились в работу сердца. Также в настоящее время проводится исследование у пациентов с ИБС, которым вводили αFGF [33].
Гипергликемия
В условиях инсулинорезистентности и гипергликемии при СД 2 фибробласты трансформируются в своих предшественников, бесконтрольно синтезируя коллаген, эластин, протеогликаны и другие компоненты экстрацеллюлярного матрикса, с развитием в будущем активной перестройки соединительной ткани и изменением сосудистой стенки. В фибробластах начинает интенсивно откладываться холестерин, что приводит к росту атеросклеротической бляшки и дальнейшему развитию необратимых макрососудистых осложнений, в т. ч. и окклюзий коронарных артерий [5, 10, 11].
Характерной особенностью атеросклеротического поражения по мере его прогрессирования является развитие обильного сплетения микрососудов в атеросклеротической бляшке. Формирование патологической микроваскулярной сети обусловлено влиянием FGF, эпидермального фактора роста и онкостатина М. Прогрессирование атеросклеротического поражения артерий характеризуется чередованием стабильной и нестабильной фаз. Наибольшее значение имеет дестабилизация бляшки в коронарных артериях, которая может привести к развитию прогрессирующей нестабильной стенокардии.
Прямая активация фибробластов в условиях гипергликемии также развивается вследствие ускорения полиолового шунта, активации С-протеинкиназы, оксидативного стресса и гликозилирования FGF, образования конечных продуктов гликирования (advanced glycation endproducts (AGE)) [34]. Продукция AGE в т. ч. участвует в нарушении передачи сигналов клеточным рецепторам, блокируя, в частности, рецепторы факторов роста, что усугубляет имеющуюся инсулинорезистентность и приводит к развитию диабетического фиброза (сосуды мелкого калибра). Как известно, при развитии острой ишемии миокарда огромное значение отводится идее острофазового ответа, которая заключается в ограничении зоны и резорбции некротических тканей, восстановлении гомеостаза, связывании и удалении огромного количества тканевых протеаз [10, 11]. По данным крупного исследования с участием более 15 тыс. здоровых людей было доказано, что в случае исходно повышенного уровня IL-6 риск развития ОИМ выше в 2–4 раза [35]. На выработку IL-6 в т. ч. влияет и FGF, что может иметь значение для ранней диагностики оценки прогноза ОИМ.
Заключение
Изменение функций фибробластов при СД, вероятно, вызывает изменение продукции факторов роста, что приводит к пролиферативным изменениям в органах-мишенях с последующим развитием макро- и микроангиопатий за счет гипертрофии и патологического роста эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Патофизиологические механизмы развития СД и атеросклероза могут совместно воздействовать на высвобождение факторов роста, но их роль в развитии макрососудистой патологии до конца не изучена.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Arenillas J.F., Candell-Riera J., Romero-Farina G. Silent myocardial ischemia in patients with symptomatic intracranial atherosclerosis: associated factors // Stroke. 2005. Vol. 36 №6. P. 1201–1206.
2. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // The Lancet. 1998. Vol. 352. P. 837–853.
3. Ryden L. et al. Guideline on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases,executive summary // Europ. Heart J. 2007. №28. P. 88–136.
4. The GUSTO IIb Investigators. A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 1996. №335. P. 775–82.
5. Gerber Y., Tanne D., Nedalie J.H. Serum uric acid and long-term mortality from stroke, coronary heart disease and all causes // Eur. J. Cardovasc. Prev. Pehabil. 2006. Vol. 13. P. 193–198.
6. Ryden L. Guideline on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular desease, executive summary // Europ. Heart J. 2007. Vol. 28. P. 88–136.
7. Wackers F.J., Young L.H., Inzucchi S.E. et al. For the Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD) Investigators Detection of silent myocardial ischemia in asymptomatic diabetic subjects: the DIAD study // Diabetes Care. 2004. №27. P. 1954–1961.
8. Anderson J.A.M., Hirsh J., Yusuf S., Johnston M., Afzal R., Menta S.R., Fox K.A.A., Budaj A., Eikelboom J.W. Comparison of the anticoagulant intensities of fondaparinux and enoxaparin in the organization to assess strategies in acute ischemic syndromes (OASIS)-5 trial // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2010. Vol. 8. P. 243–249.
9. Tiyyagura S.R., Pinney S.P. Left ventricular remodeling after myocardial infarction: past, present, and future // Mt. Sinai J. Med. 2006. Vol. 73. №6. P. 840–851.
10. Flavell S.J., Hou T.Z., Lax S. et al. Fibroblasts as novel therapeutic targets in chronic inflammation // British. J. Pharmacology. 2008. Vol. 153. P. 241–246.
11. Flavell S.J., Hou T.Z., Lax S. et al. Fibroblasts as novel therapeutic targets in chronic inflammation // British. J. Pharmacology. 2008. Vol. 153. P. 241–246.
12. Шурыгина И.А., Шурыгин М.Г., Аюшинова Н.И., Каня О.В. Фибробласты и их роль в развитии соединительной ткани // Сибирский медицинский журнал. 2012. №3. С. 8–12.
13. Keeley E.C., Mehrad B., Strieter R.M. Fibrocytes: Bringing new insights into mechanisms of inflammation and fibrosis // International J. Biochemistry Cell Biology. 2010. Vol. 42. P. 535–542.
14. Hartlapp I., Abe R., Saeed R.W., et al. Fibrocytes induce anangiogenic phenotype in cultured endothelial cells and promote angiogenesis in vivo // FASEB J. — 2001. — Vol. 15. — P. 2215-2224.
15. Postlethwaite A.E., Shigemitsu H., Kanangat S. Cellular origins of fibroblasts: possible implications for organ fibrosis in systemic sclerosis // Curr. Opin. Rheumatol. — 2004. — Vol. 16. — P. 733-738.
16. Moore B.B., Kolodsick J.E., Thannickal V.J., et al. CCR2-mediated recruitment of fibrocytes to the alveolar space after fibrotic injury // Am. J. Pathol. — 2005. — Vol. 166, N 3. — Р. 675-684.
17. Bellini A. The role of the fibrocyte, a bone marrow-derived mesenchymal progenitor, in reactive and reparative fibroses // Lab.Investigation. — 2007. — Vol. 87. — P. 858-870.
18. Hong K.M., Belperio J.A., Keane M.P., et al. Differentiation of human circulating fibrocytes as mediated by transforming growth factor-beta and peroxisomeproliferator-activated receptor gamma // J. Biol. Chem. — 2007. — Vol. 282. — P. 22910-22920.
19. Choi Y.H., Burdick M.D., Strieter R.M. Human circulating fibrocytes have the capacity to differentiate osteoblasts and chondrocytes // International J. Biochemistry Cell Biology. — 2010. — Vol. 42. — P. 662-671.
20. Шурыгин М.Г., Дремина Н.Н., Малышев В.В., Шурыгина И.А. Количественная гистопатология инфаркта миокарда при воздействии основного фактора роста фибробластов // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.- 2006, № 5 (51)
21. Lijnen P.J., Petrov V.V.,. Fagard R.H Collagen production in cardiac fibroblasts during inhibition of angiotensin-converting enzyme and aminopeptidases // J. Hypertens. – 2004. –Vol. 22, N 1. – P. 209–216.
22. Бузиашвили Ю.И., Picano E., Амбатьелло С.Г., Мацкеплишвили С.Т. Ангиогенез как антиишемический механизм // Кардиология. 2000. (12). 82–86.
23. Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А. Фактор роста фибробластов как стимулятор ангиогенеза при инфаркте миокарда. Бюллетень со рамн, т. 30, № 6, 2010 г.
24. Uhlen, P., Burch, P. M., Zito, C. I., Estrada, M., Ehrlich, B. E. and Bennett, A. M. Gain-of-function/Noonan syndrome SHP-2/Ptpn11 mutants enhance calcium oscillations and impair NFAT signaling. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2006). 103, 2160-2165.
25. Narine K, De Wever O, Van Valckenborgh D, Francois K, Bracke M, DeSmet S, Mareel M, Van Nooten G. Growth factor modulation of fibroblast proliferation, differentiation, and invasion: implications for tissue valve engineering. Tissue Eng. 2006 Oct;12(10):2707-16.
26. Zhao Z, Rivkees SA. Programmed cell death in the developing heart: regulation by BMP4 and FGF2. Dev Dyn. 2000;217:388–400
27. Kissin EY, Lemaire R, Korn JH, Lafyatis R Transforming growth factor beta induces fibroblast fibrillin-1 matrix formation Arthritis Rheum 2002 Nov;46(11):3000-9
28. Conway E.M., Collen D., Carmeliet P. Molecular mechanisms of blood vessel growth // Cardiovasc. Res. 2001. 49. (3). 507–521.
29. Methods of use of fibroblast growth factor, vascular endothelial growth factor and related proteins in the treatment of acute and chronic heart disease. 2001, April
30. Lazarous D.F., Scheinowitz M., Shou M. et al. Effects of chronic systemic administration of basic fibroblast growth factor on collateral development in the canine heart // Circulation. 1995. 91. (1). 145–153.
31. Sato K., Laham R.J., Pearlman J.D. et al. Efficacy of intracoronary versus intravenous FGF-2 in a pig model of chronic myocardial ischemia // Ann. Thorac. Surg. 2000. 70. (6). 2113–2118.
32. Srivastava D. Transforming scar tissue into beating hearts: the next installment // Frontiers in CardioVascular Biology, 2012
33. Stewart D.J., A phase 2, randomized, multicenter, 26-week study to assess the efficacy and safety of BIOBYPASS (AdGV –VEG121.10) delivered through minimally invasive surgery vesus maximum medical treatment in patients with severe angina, advanced coronary artery disease, and no options for revascularization //Circulation 2002; 106:2986-a: Abstract.
34. Jandeleit-Dahm K, Cooper ME. The role of AGEs in cardiovascular disease. Curr Pharm Des. 2008;14(10):979-86.
35. Alexandraki J. Inflammatory process in type 2 diabetes: the role of cytokines // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006. Vol. 1084. P. 89–117
