91 дней, 5 часов, 39 минуты

До всемирного дня диабета!

Инкретиномиметики в терапии сахарного диабета 2-го типа

 В патогенезе сахарного диабета 2-го типа (СД 2-го типа) можно выделить три основных механизма:

1) резистентность инсулинозависимых тканей к действию инсулина; 

2) нарушение секреции инсулина поджелудочной железой; 

3) избыточная продукция глюкозы печенью.

Дефекты aльфа- и бета-клеток островков Лангерганса ответственны за развитие этого заболевания. Бета-клетки производят инсулин, который стимулирует поглощение глюкозы тканями. При СД 2-го типа нарушение их функции вызывает недостаточный синтез инсулина, что ведет к развитию гипергликемии. Альфа-клетки производят глюкагон, повышенная концентрация которого приводит к увеличению высвобождения глюкозы в печени. При СД 2-го типа избыточная секреция глюкагона и пониженная секреция инсулина вызывают увеличение выброса глюкозы из печени и ведут к гипергликемии.

лавной целью лечения СД 2-го типа было и остается достижение стабильной и длительной (в течение всей жизни пациента) компенсации углеводного обмена. Результаты многочисленных международных исследований доказывают, что именно компенсация заболевания является основой профилактики тяжелых осложнений, повышения продолжительности и качества жизни больных.

Международная диабетическая федерация (IDF) разработала рекомендации по оценке риска сосудистых осложнений (табл. 1). Эти рекомендации являются стратегической целью, исходя из которой можно ставить задачи по улучшению компенсации заболевания.

Тем не менее, несмотря на многочисленные преимущества активного гликемического контроля, высокое качество и разнообразие современных сахароснижающих препаратов, достижение стойкой компенсации диабета и сегодня представляет значительные трудности. У многих пациентов с СД 2-го типа назначение пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) не позволяет добиться необходимого контроля гликемии. По данным известного исследования UKPDS, степень компенсации, необходимая для профилактики развития микроангиопатий, достигалась через 3 года после постановки диагноза при монотерапии ПССП только у 45% больных, а через 6 лет — у 30%.

Это обстоятельство диктует необходимость создания новых препаратов, позволяющих не только устранять метаболические нарушения, но и сохранять функциональную активность клеток поджелудочной железы, стимулируя и активизируя физиологические механизмы регуляции секреции инсулина и содержания глюкозы крови.

Регуляция гомеостаза глюкозы в организме осуществляется сложной полигормональной системой, включающей гормоны поджелудочной железы и гормоны инкретины, вырабатываемые в кишечнике в ответ на прием пищи. До 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей обусловлено именно эффектом инкретинов (рис. 1) [6, 22]. У больных СД 2-го типа этот эффект значительно снижен (рис. 2).

Гормонами, играющими основную роль в инсулиновом ответе на прием пищи (инкретинами), являются глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1).

Поступление пищи в пищеварительный тракт быстро стимулирует выброс ГИП и ГПП-1. Совместно эти гормоны приводят в действие механизмы, представленные в табл. 2.

Инкретины могут снижать уровень гликемии за счет «неинсулиновых» механизмов путем замедления опорожнения желудка и снижения потребления пищи. При СД 2-го типа содержание инкретинов и их эффект снижен, а уровень глюкозы в крови повышен. Тем не менее, действие инкретинов возможно восстановить у таких пациентов путем введения экзогенных препаратов инкретина, которые способны нормализовать индуцированную глюкозой секрецию инсулина [23]. Способность ГПП-1 вызывать улучшение показателей гликемического контроля представляет определенный интерес в плане лечения СД 2-го типа.

Результатом выяснения роли желудочно-кишечных гормонов (инкретинов) в регуляции углеводного обмена явилось создание принципиально нового класса сахароснижающих препаратов — инкретиномиметиков.

К инкретиномиметикам, используемым в терапии СД 2-го типа, относятся два класса препаратов: агонисты ГПП-1 (эксенатид, лираглутид) и ингибиторы дипептидилпептидазы ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин).

Агонисты ГПП-1

Эксенатид (Баета) был выделен из слюны гигантской ящерицы Gila monster. Аминокислотная последовательность эксенатида на 50% совпадает с человеческим ГПП-1. Исследования in vitro показали, что препарат связывается с рецепторами к ГПП-1 и устойчив к инактивации ДПП-4. Кроме того, при подкожном введении эксенатида пациентам с СД 2-го типа пик концентрации в плазме достигался через 2–3 часа, а период полужизни составлял 2–6 часов. Эти фармакологические свойства эксенатида позволяют проводить терапию данным препаратом в виде двух подкожных инъекций в день перед завтраком и перед ужином, что достаточно эффективно снижает уровень гликемии на протяжении всех суток. Таким образом, лечение эксенатидом может рассматриваться как в качестве монотерапии СД 2-го типа, так и в составе комбинированной сахароснижающей терапии.

Изучение эффективности эксенатида проводилось в ряде международных исследований.

Так, было проведено многоцентровое исследование III фазы по изучению эффективности терапии эксенатидом и плацебо в сочетании с метформином, препаратами сульфонилмочевины или их комбинацией. Исследование продолжалось 30 недель и включало 1446 пациентов с неудовлетворительной компенсацией диабета на предшествующей терапии ПССП в суб- или максимальных дозах. Средний исходный уровень HbА1с составил 8,4 ± 1,1% (норма до 6%). По окончании 4-недельного начального плацебо-периода, пациенты тройным слепым методом рандомизировались для получения плацебо или эксенатида в дозах 5 и 10 мкг дважды в день подкожно за 15 минут перед завтраком и ужином. В качестве первичной конечной точки оценивали уровень HbА1с, показатели постпрандиальной и тощаковой гликемии (ГКМ), уровни базального инсулина и проинсулина, массу тела и количество пациентов, достигнувших HbА1с ≤ 7%. Статистически достоверное улучшение показателей углеводного обмена отмечалось во всех группах пациентов, получавших эксенатид. Максимальный эффект был достигнут на приеме эксенатида в дозе 10 мкг как по уровню HbА1с, так и по другим показателям, в том числе по снижению веса. Достоверные изменения HbА1с были получены уже через 4 недели после начала лечения. Среднее снижение уровня HbА1с составило: 0,4–0,55% при дозе эксенатида 5 мкг и 0,77–0,86% — при дозе 10 мкг; в группе плацебо этот показатель увеличился на 0,08–0,23%.

Достоверного влияния на эффективность эксенатида в зависимости от сопутствующей терапии выявлено не было, за исключением показателей веса и глюкозы натощак, которые снижались более значимо в подгруппах, получавших метформин и его комбинацию с препаратами сульфонилмочевины. Снижение веса отмечалось даже у тех пациентов, которые получали препараты сульфонилмочевины, терапия которыми обычно ассоциирована с увеличением массы тела. Показательно, что снижение веса отмечалось вне зависимости от наличия и выраженности побочных явлений — тошноты и рвоты и было достоверным даже у тех пациентов, которые не испытывали побочных реакций. По окончании 30 недель лечения пациенты могли продолжить участие в открытой фазе исследования, где в течение 4 недель получали эксенатид в дозе 5 мкг, а далее в дозе 10 мкг два раза в день в сочетании с исходной пероральной терапией. Результаты оценивались на 52-й и 82-й неделе. К 82-й неделе значимое снижение уровня HbА1с было достигнуто у всех пациентов, в том числе у получавших плацебо в течение первых 30 недель. В группах, продолжавших получать эксенатид, уровень HbА1с оставался стабильным и отмечалось дальнейшее снижение уровня гликемии натощак и веса. Среди пациентов, получавших 10 мкг эксенатида, уровень HbА1с ≤ 7% наблюдался у 62% пациентов. При сочетании эксенатида и метформина к 82 неделе лечения отмечалось достоверное снижение общего холестерина, триглицеридов, липополисахариды низкой плотности (ЛПНП), аполипопротеина В и повышение уровня липополисахаридов высокой плотности (ЛПВП) (табл. 3).

Большие возможности в лечении СД 2-го типа связывают с новой лекарственной формой эксенатида длительного высвобождения (Эксенатид-ЛАР *). Данная форма препарата позволяет применять его в режиме одной инъекции в неделю с достижением как выраженного сахароснижающего эффекта (снижение уровня HbA1c на 1,4–2,0%), так и уменьшения массы тела в среднем на 4 кг. В исследовании Эксенатид-ЛАР участвовало 45 пациентов с СД 2-го типа, у которых не было достигнуто компенсации на фоне приема метформина и соблюдения субкалорийной диеты. Эксенатид-ЛАР назначался в дозах 0,8 мг и 2,0 мг в виде подкожных инъекций 1 раз в неделю на протяжении 15 недель. Исходно уровень HbA1c составлял 9,2 ± 2,1%, уровень ГКМ 10,6 ± 3,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) 29,2 ± 1,5 кг/м2. В конце исследования было выявлено снижение уровня HbA1c на 1,4% для дозы Эксенатида-ЛАР 0,8 мг и на 1,7% для дозы 2,0 мг. Снижение уровня HbA1c менее 7% было зафиксировано у 86% пациентов, получавших Эксенатид-ЛАР в дозе 2,0 мг. Снижение уровня ГКМ в среднем составило 2,2 ± 0,5 ммоль/л. У пациентов, получавших Эксенатид-ЛАР в дозе 2,0 мг, через 15 недель отмечалось снижение массы тела в среднем на 3,8 ± 1,4 кг. У пациентов, получавших Эксенатид-ЛАР в дозе 0,8 мг, снижения массы тела не отмечено [20].

Наш опыт применения эксенатида (Баеты) основывается на наблюдательном исследовании, которое проводилось в Эндокринологическом диспансере Департамента здравоохранения города Москвы и включало 36 больных СД 2-го типа (9 мужчин и 27 женщин), получавших Баету в течение 6 месяцев. Средний возраст участников составил 58,6 ± 6,7 года (47–76 лет), продолжительность заболевания — 9,1 ± 1,1 года (2–22 года). Все пациенты с периода манифестации СД находились на комбинированной терапии таблетированными препаратами (Манинил + Глюкофаж) в субмаксимальных и максимальных дозах. Исходно: средняя масса тела 92,4 ± 14,5 кг (71–125 кг), средний индекс массы тела 33,42 ± 4,98 кг/м2 (25–44 кг/м2), соотношение объема талии и объема бедер (ОТ/ОБ) — 0,99 ± 0,08. У большинства пациентов жировая ткань была распределена по абдоминальному типу.

Изучалось содержание общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП, ТГ, гликемии натощак, С-пептида, инсулина, проинсулина, резистина, адипонектина в сыворотке крови. Уровень инсулинорезистентности оценивали с помощью индекса HOMA-ИР, функциональную активность бета-клеток по индексу HOMA-ФБ. Всем пациентам проводилось исследование с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате Лунар ДПХ ПРО. Результаты исследования представлены в табл. 4.

Через 6 месяцев терапии наблюдалось снижение уровня гликированного гемоглобина на 1,5% (р < 0,0001), гликемии натощак на 1,9 ммоль/л (р < 0,001), индекса HOMA-ИР на 1,2 (р = 0,04), массы тела на 4,1 кг (р < 0,0001), ИМТ на 1,48 кг/м2 (р < 0,0001), уменьшение объема талии на 6 см (р < 0,0001), объема бедер на 4 см (р < 0,0001), повышение уровня ЛНВП на 0,15 ммоль/л (р < 0,002), снижение систолического артериального давления (САД) на 10,2 мм рт. ст. (р < 0,002), диастолического артериального давления (ДАД) — на 4,7 мм рт. ст. (р < 0,01), уровня резистина на 1,2 нг/мл (р < 0,001), повышение уровня адипонектина на 3,4 мкг/мл (р < 0,0001), функциональной активности бета-клеток (HOMA-ФБ) на 18 (р < 0,02).

Произошло уменьшение общего количества жира в организме на 2,7% (р < 0,00006). Общий объем мышечной ткани увеличился на 0,6 кг (р < 0,1), а жировой ткани — снизился на 3,2 кг (р < 0,0001). У 67% больных произошло уменьшение дозы Манинила в среднем на 75%. Побочные эффекты: у одной пациентки возникла аллергическая реакция в виде сыпи на нижних конечностях; у 6 пациентов (16%) наблюдалась легкая тошнота, которая проходила через 2–3 недели от момента инициации лечения.

Лираглутид является новым препаратом, аналогом человеческого ГПП-1, представляющим собой на 97% гомологичную структуру нативному человеческому ГПП-1 [29]. Лираглутид поддерживает стабильную концентрацию ГПП-1 на протяжении 24 часов при введении один раз в день. Это происходит за счет замены одной аминокислоты (аргинин на лизин) в позиции 34 и добавления к лизину в позиции 26 через связующую глютаминовую кислоту жирнокислотной цепочки — С 16 пальмитиновой кислоты.

Эти отличия в молекуле лираглутида по сравнению с нативным человеческим ГПП-1 позволяют предотвратить разрушение препарата ферментом ДПП-4, что обусловлено пространственными взаимодействиями последнего и жирнокислотной цепочки. Жирнокислотная цепь оказывает выраженный эффект на силу взаимодействия самоассоциированной структуры лираглутида, способствуя образованию гептамеров в инъекционном депо. К тому же связывание лираглутида с сывороточным альбумином и способность формировать мицеллярные агрегаты в подкожно-жировой клетчатке способствует продлению его действия in vivo [6]. Таким образом, лираглутид имеет период полувыведения 13 часов после подкожной инъекции [1, 7], а повышенная плазменная концентрация лираглутида наблюдается в течение 24 часов после одного подкожного введения с сохранением стабильной концентрации после трех введений. Это свойство уникально для ацилированного аналога ГПП-1 и приводит к тому, что фармакокинетический профиль позволяет вводить препарат однократно [18, 34].

ГПП-1 обладает множественным влиянием на определенные ткани и эндокринную часть поджелудочной железы, но его принципиальным действием является потенцирование глюкозозависимой секреции инсулина [14, 26]. Увеличенные уровни внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) стимулируют рецепторы ГПП-1 (рГПП-1), что приводит к экзоцитозу инсулиновых гранул из бета-клеток. Повышение уровня цАМФ, таким образом, является первичным медиатором ГПП-1 индуцированной секреции инсулина [9]. ГПП-1 усиливает транскрипцию гена инсулина, биосинтез инсулина и способствует бета-клеточной пролиферации через активацию рГПП-1 [8]. ГПП-1 также потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина при помощи внутриклеточных путей. В исследовании Orskov C. et al. было продемонстрировано in vivo, что ГПП-1 при действии на альфа-клетки вызывает снижение секреции глюкагона [26].

Улучшение гликемических показателей после назначения ГПП-1 может быть результатом восстановления нормальной функции бета-клеток. Исследование in vitro свидетельствует о том, что бета-клетки, резистентные к глюкозе, становятся «глюкозокомпетентными» после введения ГПП-1. Термин «глюкозокомпетентность» используется для описания функционального состояния бета-клеток, чувствительных к глюкозе и секретирующих инсулин [16]. ГПП-1 обладает дополнительным сахароснижающим эффектом, не связанным с влиянием на поджелудочную железу и желудок. В печени ГПП-1 ингибирует продукцию глюкозы и способствует усвоению глюкозы жировой и мышечной тканью, но эти эффекты вторичны по отношению к регуляции секреции инсулина и глюкагона [14].

Увеличение массы бета-клеток и уменьшение их апоптоза является ценным качеством ГПП-1 и представляет особый интерес для лечения СД 2-го типа, так как основным патофизиологическим механизмом данного заболевания является именно прогрессирующая бета-клеточная дисфункция.

Vilsboll T. и соавт. [31] исследовали бета-клеточную функцию у 39 пациентов, 28 из которых прошли 14-недельный курс терапии лираглутидом [30]. Использовали внутривенный тест толерантности к глюкозе и гипергликемический клэмп с аргинином. Было показано, что при назначении двух наибольших дозировок лираглутида (1,25 мг и 1,9 мг) существенно увеличивалась секреторная активность бета-клеток и первая фаза инсулинового ответа в сравнении с приемом плацебо. Показатели увеличения индекса НОМА-В через 14 недель у пациентов, получавших лираглутид в любой дозе, были существенно выше по сравнению с группой получавших плацебо (р < 0,0001). Кроме того, соотношение проинсулин/инсулин значительно снизилось при приеме любой из трех дозировок лираглутида, в то время как в группе плацебо оно не изменилось (р < 0,05).

Улучшение функции бета-клетки за счет увеличения индекса HOMA-В и снижение соотношения проинсулин/инсулин (табл. 5) было показано в исследовании LEAD-1 [20]. У пациентов, получающих лираглутид в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, наблюдалось повышение индекса HOMA-В в отличие от пациентов контрольной группы, получающих росиглитазон (препарат из группы тиазолидиндионов (ТЗД) — инсулиновые сенситайзеры) — разница 30,31% (р < 0,05). Соответственно, снижение соотношения проинсулин/инсулин оказалось ниже в группе пациентов, получающих лираглутид (р = 0,0201). В исследовании LEAD-6 у пациентов на лираглутиде наблюдалось улучшение индекса HOMA-B на 32% в отличие от группы пациентов, получающих эксенатид — 3% (р < 0,0001) [2].

Закономерным результатом физиологического, глюкозозависимого воздействия как ГПП-1, так и лираглутида на функцию бета-клеток является улучшение контроля гликемии. Nauck и соавт. показали, что внутривенное введение ГПП-1 (7–36)-амида стимулировало секрецию инсулина, уменьшало секрецию глюкагона и нормализовало уровень глюкозы в плазме крови у больных с СД 2-го типа с плохим контролем гликемии [23].

Для оценки эффективности ГПП-1 в лечении СД 2-го типа были изучены результаты 6-недельного подкожного введения ГПП-1 пациентам с неудовлетворительным гликемическим контролем [34]. Результаты показали, что средний уровень глюкозы крови и концентрация глюкозы плазмы натощак (ГПН) существенно снизились. При этом динамика снижения HbA1c составила 1,3%. Более того, наблюдалось торможение опорожнения желудка, снижение массы тела (предположительно из-за снижения аппетита), увеличение чувствительности к инсулину и усиление секреции бета-клеток. При введении ГПП-1 не было отмечено существенных побочных эффектов.

Nauck и соавт. [24] было проведено исследование по изучению эффектов лираглутида при его совместном назначении с метформином. В 5-недельном испытании участвовало 144 пациента с СД 2. По сравнению с исходными значениями комбинация лираглутид + метформин эффективно снижала показатель HbA1c на 0,8%, уровень глюкозы плазмы натощак на 3,9 ммоль/л и массу тела на 2,2 кг. В ходе данной работы не было зарегистрировано подтвержденных эпизодов гипогликемии. В дополнение к результатам предыдущих испытаний, охватывающих преимущественно белое население, Seino и соавт. [32] сообщили, что введение лираглутида однократно сопровождалось значительным улучшением контроля уровня гликемии среди японцев по сравнению с плацебо.

Важно отметить, что глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина ГПП-1 сводит к минимуму риск гипогликемий [17, 21]. В ходе исследования с лираглутидом, проведенного Nauck и соавт. [24], не было зарегистрировано никаких подтвержденных эпизодов гипогликемии.

К сожалению, разработанные на сегодняшний день препараты ГПП-1 не имеют пероральных форм и требуют обязательного подкожного введения.

Этого недостатка лишены препараты из группы ингибиторов ДПП-4. Подавляя действие фермента ДПП-4, ингибиторы ДПП-4 увеличивают уровень и продолжительность жизни эндогенных ГИП и ГПП-1, способствуя усилению их физиологического инсулинотропного действия. Препараты выпускаются в таблетированной форме, назначаются, как правило, 1 раз в день, что существенно повышает приверженность пациентов проводимой терапии.

Ингибиторы ДПП-4

ДПП-4 является мембраносвязывающейся сериновой протеазой из группы пролилолигопептидаз и существует в двух формах. Первая — мембраносвязывающаяся форма — широко распространена в клетках большинства тканей. Вторая — растворимая циркулирующая форма — определяется в крови, слюне, моче и синовиальной жидкости [3].

Основным морфологическим субстратом для ДПП-4 являются короткие пептиды (< 80 аминокислот), такие как ГИП и ГПП-1, так как только удлиненные или развернутые белковые фрагменты могут достигнуть активного участка фермента.

Ферментативная активность ДПП-4 в отношении инкретинов, особенно ГПП-1, предполагает возможность использования ингибиторов ДПП-4 в лечении пациентов с СД 2-го типа. Учитывая быструю инактивацию ГПП-1 под влиянием ДПП-4, были разработаны селективные ингибиторы ДПП-4, предотвращающие разрушение эндогенного гормона [10]. Особенностью данного подхода к лечению больных СД 2-го типа является увеличение длительности действия эндогенных инкретинов (ГПП-1), т. е. мобилизация собственных резервов организма для борьбы с гипергликемией.

К числу ингибиторов ДДП-4, обладающих положительным влиянием на показатели углеводного обмена, относятся ситаглиптин (Янувия) и вилдаглиптин (Галвус), рекомендованные FDA (США) и Европейским Союзом для лечения пациентов с СД 2-го типа как в виде монотерапии, так и в комбинации с метформином или тиазолидиндионами.

В экспериментальных разработках было показано, что назначение ситаглиптина здоровым добровольцам в течение 10 дней сопровождается выраженным снижением ДПП-4 (разница по сравнению с плацебо составила 80%), а также увеличением концентрации ГПП-1 (уровень гормона был в два раза выше, чем в контрольной группе) [3]. У пациентов с ожирением без нарушения углеводного обмена на фоне приема ситаглиптина в течение 28 дней к концу наблюдения концентрация ДПП-4 была на 90% ниже по сравнению с плацебо, а показатели ГПП-1 в 2,7 раза превышали значения в группе сравнения [15].

Эффективность ситаглиптина в комбинации с метформином оценивалась в двух крупных исследованиях.

В одном из них пациенты с декомпенсацией СД 2-го типа на фоне терапии метформином в дозе 1500 мг и выше были рандомизированы на группы, получавшие в течение 4 недель ситаглиптин в дозе 50 мг два раза в день или плацебо. По сравнению с контрольной группой, в группе, принимавшей ситаглиптин, уровень гликемии натощак к концу исследования был ниже на 1,1 ммоль/л [28]. Средние значения гликемии в течение суток приведены на рис. 3.

В конце 2008 года в РФ зарегистрирован новый препарат из группы ингибиторов ДПП-4 — вилдаглиптин (Галвус, таб. 50 мг).

Безопасность и эффективность данного препарата доказана многочисленными международными клиническими исследованиями. Все исследования были контролируемыми многоцентровыми двойными слепыми с параллельными группами. Исходные характеристики и количество больных, досрочно прекративших участие, были сравнимы по группам в каждом исследовании, а незначительные различия не влияли на достоверность анализа. При использовании вилдаглиптина в комбинации с наиболее часто применяемыми ПССП (метформином, препаратами сульфонилмочевины и тиазолидиндионами) отмечалось значительное, стойкое и продолжительное снижение уровня глюкозы в крови, хорошая переносимость у различных групп пациентов, включая лиц старше 65 лет [12, 25], а также больных с неудовлетворительной компенсацией СД 2-го типа.

Назначение вилдаглиптина пациентам с СД 2-го типа в суточной дозе 50–100 мг значительно улучшало секреторную активность бета-клеток, в том числе соотношение инсулин/проинсулин и инсулиновый ответ после орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ). В то же время у лиц без диабета не отмечалось повышения уровня инсулина и снижения гликемии после приема препарата.

Наиболее перспективной представляется комбинация ингибиторов ДПП-4 и метформина, что позволяет воздействовать на все основные патогенетические механизмы развития СД 2-го типа — инсулинорезистентность, секреторный дефект бета-клеток и гиперпродукцию глюкозы печенью.

Комбинация вилдаглиптина и метформина позволила достичь снижения уровня HbA1c на 1,1% по сравнению с группой, принимавшей метформин + плацебо [4]. Это можно расценивать как важнейший фактор для снижения риска развития осложнений СД [33]. Исследования также показали, что пациенты с неудовлетворительным контролем гликемии на монотерапии метформином при совместном применении метформина с вилдаглиптином в 4 раза чаще достигают компенсации заболевания по сравнению с комбинацией метформин + плацебо [11]. Помимо этого, добавление вилдаглиптина к терапии метформином продемонстрировало такую же эффективность, как и применение метформина с ТЗД. При этом не наблюдалось набора веса [5] (рис. 4).

Эффективность вилдаглиптина при длительном применении подтверждается ключевым контролируемым исследованием моно- и комбинированной терапии продолжительностью 52 недели (рис. 5).

Результаты, полученные при одновременном использовании вилдаглиптина и метформина, обосновали идею создания комбинированного препарата ГалвусМет® (вилдаглиптин + метформин), регистрация которого в России ожидается в 2009 году.

Препарат ГалвусМет® выпускается в трех дозировках: 50 мг вилдаглиптина плюс метформин в дозе 500 мг, 850 мг или 1000 мг 2 раза в день.

ГалвусМет® является препаратом выбора в случаях, когда монотерапия метформином не дает существенного результата. Вилдаглиптин в комбинации с метформином обеспечивает надежный контроль уровня глюкозы в крови. По данным исследований [11] пациенты, с недостаточным контролем уровня глюкозы в крови при приеме метформина, улучшали этот показатель в 4 раза при добавлении к исходной терапии вилдаглиптина (54,1% против 13,3% при комбинации метформина с плацебо).

Вилдаглиптин эффективен и хорошо переносился пациентами с СД 2-го типа, получавшими препараты сульфонилмочевины. Добавление вилдаглиптина к глимепириду приводило к дополнительному снижению уровня HbA1c по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию глимепиридом (0,7% ± 0,1%) [13]. В такой комбинации применение вилдаглиптина также не вызывало набора веса у пациентов и ассоциировалось с минимальным риском гипогликемии [13].

У пациентов, плохо компенсированных на пиоглитазоне (HbA1c 8,7%), добавление вилдаглиптина позволяло снизить этот показатель более чем на 1,5% [27]. Среди пациентов, изначально получавших комбинацию вилдаглиптин + ТЗД, 65% достигли рекомендуемого уровня HbA1c < 7% по сравнению с 43% пациентов, получавших монотерапию ТЗД [5].

Общая частота нежелательных явлений была сравнимой в группах вилдаглиптин + метформин и плацебо + метформин. Снижение частоты нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта отмечалось при комбинации вилдаглиптина с метформином (15%) по сравнению с комбинацией плацебо + метформин (18%). Частота нежелательных явлений не связана с продолжительностью терапии. Частота серьезных нежелательных явлений была низкой и сравнимой для обеих групп.

Таким образом, внедрение в широкую клиническую практику новой группы пероральных сахароснижающих препаратов инкретиномиметиков (агонистов ГПП-1 и ингибиторов ДПП-4) имеет широкие перспективы для лечения как пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа, так и больных, не достигших компенсации на традиционных пероральных сахароснижающих препаратах или их комбинации.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

М. Б. Анциферов, доктор медицинских наук, профессор 

Л. Г. Дорофеева, доктор медицинских наук 

Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения, Москва

Источник: http://www.lvrach.ru/2009/03/7273398/