Панкреатогенный сахарный диабет/сахарный диабет типа 3с: современное состояние проблемы. Часть 2
1284 
0 
поджелудочная железа
09.06.2018 ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ВЕРИФИКАЦИИ СД ТИПА 3С
В основе верификации СД типа 3с, по-видимому, лежит дифференциальный диагноз с типом 2 [1]. Хотя, учитывая инсулинопотребность у ряда пациентов с СД типа 3с, необходимо помнить и про СД типа 1. Отметим, что пациенты с многолетним анамнезом СД типа 1 и 2 в любом случае подвержены большему риску развития острого и/или хронического панкреатита, а у пациентов с предыдущими эпизодами панкреатита может возникать диабет типа 1 или типа 2 независимо от их экзокринного заболевания ПЖ [10]. Одновременно растет заболеваемость ХП во многих странах в связи с увеличением потребления алкоголя и потенциалом своевременной диагностики, в ряде стран
в 1,5–4 раза за период 8–10 лет [17].
Несмотря на возможное сходство с диабетом типа 1 и 2, панкреатогенный диабет имеет уникальную структуру гормональных и метаболических характеристик и высокую частоту панкреатической протоковой аденокарциномы у большинства пациентов с СД типа 3с [12]; его оценивают как уникальную клиническую и метаболическую единицу [5]. Клинические особенности тесно связаны с патогенетическими.
Краткую квинтэсенцию особенностей патогенеза СД типа 3с дает консенсус PancreasFest 2012 [8]. ХП – синдром воспаления pancreas с необратимым повреждением паренхимы и функциональными изменениями, которые осложняются прогрессирующим расстройством переваривания пищи, НУО вплоть до СД и метаболическими нарушениями. Сложные взаимодействия между процессами переваривания нутриентов, их абсорбцией и метаболизмом, регулируемые ПЖ, изменяются на фоне воспаления и фиброза. Нарушение процессов переваривания в проксимальной кишке может привести к нарушению секреции инкретина и, соответственно, инсулина. Потеря массы островковых клеток также способствует эндокринной недостаточности pancreas, в отличие от СД типа 1 теряется секреции не только инсулина, но также глюкагона и панкреатического полипептида (ПП), что может привести к развитию так называемой «хрупкой» болезни («brittle» disease) с большими колебаниями гликемии и риском гипогликемий, которые трудно контролировать.
Консенсус CPDPC подчеркивает, что даже в начале ХП процессы воспаления и повышенная концентрация цитокинов в паренхиме ПЖ могут приводить к дисфункции β-клеток различной степени. Далее снижение секреции инсулина при диабете, вторичном по отношению к ХП, коррелирует со сниженной панкреатической и β-клеточной массой, которая является механизмом диабета типа 3c после частичной или общей панкреатэтомии [9]. То есть СД типа 3с характеризуется различной степенью выраженности нарушений углеводного обмена [12].
Для дифференциального диагноза Gudipaty L. and Rickels M.R. (2015) предлагают использовать клинические особенности основных форм СД [18]. Однако эти ориентиры: декады жизни, внешнесекреторная недостаточность ПЖ, инсулинорезистентность печеночная и периферическая, ответ ПП на пищевую нагрузку – весьма условны. Риск кетоацидоза, исключенный авторами, расходится с мнением Ewald N. and Hardt P.D. (2013), которые в обзорной работе по СД при ХП обозначают повышение продукции кетоновых тел при всех трех вариантах СД, но в разной степени [10], что согласуется с нашим мнением о многовариантном течении СД типа 3с.
Важен вопрос о периферической чувствительности к инсулину, поскольку с ним тесно связана проблема антигипергликемической терапии. Одни авторы определяют ее как неповрежденную [18], другие отмечают ее значение в патогенезе СД при ХП, чаще у лиц с ожирением и гиперлипидемией [19]. Наличие инсулинорезистентности при ХП было продемонстрировано с помощью точных методов измерения чувствительности к инсулину, включая эугликемический гиперинсулинемический клэмп [20].
В то же время в обзорной работе Hart P.A. et al. (2016) сообщается и о других результатах клэмпа: у пациентов с ХП периферическая чувствительность к инсулину, в сравнении со здоровыми и больными СД типа 1, могла быть меньше и, напротив, выше, чем у пациентов с СД типа 1 [9]. В патогенезе стойкой продукции глюкозы печенью и изолированной печеночной резистентности к инсулину при СД типа 3c авторы консенсуса CPDPC отводят ключевую роль панкреатическому полипептиду.
Именно его ответ на индуцированную инсулином гипогликемию или тест со смешанной пищей определяют в качестве важного дифференциально-диагностического критерия СД типа 3с [10]. Отсутствие реакции ПП способно различать СД типа 3c от раннего СД типа 1, также от типа 2, который характеризуется повышенными уровнями панкреатического полипептида. И хотя его роль при СД остается мало изученной, ПП с наибольшей концентраций секретирующих его клеток в головке pancreas и наименьшим уровнем продукции, в отличие от инсулина и глюкагона, может действовать как регулятор внутриостровковой секреции [21].
Возлагая основную ответственность в развитии СД типа 3с на деструкцию и склероз инкреторного аппарата ПЖ по мере прогрессирования ХП, нужно помнить, что стабильная гипергликемия развивается не у всех пациентов при структурных изменениях pancreas [19], а частота развития диабета в зависимости от топографии паллиативных хирургических вмешательств не различалась [2].
Современные патоморфологические исследования подвергают сомнению традиционное представление о преимущественном скоплении островков Лангерганса в области хвоста pancreas [22]. В то же время предположение о том, что риск развития СД типа 3с в значительной мере определяется не только наличием фиброза, кист и кальцинатов в ткани ПЖ, но и их локализацией [19], имеет под собой основания с учетом индивидуальных особенностей скопления островков Лангерганса в разных отделах pancreas в зависимости от функциональной активности и соотношения составляющих их эндокринных клеток разного типа: α, β, δ и PP [21]. Все это отражает многообразие клинических подвариантов СД типа 3с, согласуясь с высказанным выше экспертным мнением о гетерогенности экзокринных заболеваний ПЖ [10, 11], объединенных в СД типа 3с исключительно для целей классификации [9].
При этом важно учесть, что ХП является самым сильным идентифицированным фактором риска развития рака ПЖ, увеличивая его риск по меньшей мере в 13,3 раза [23].
Более того, у пациентов с ХП и СД риск развития рака ПЖ повышается в 33 раза [24]. В отличие от СД типа 1 и 2,которые увеличивают риск развития рака pancreas, СД типа 3с является его предвестником, по меньшей мере у 30% пациентов [25]. Освещая всесторонне проблему взаимосвязей диабета и рака ПЖ, в 2017 г. консорциум CPDPC представил текущие данные об ожирении и СД типа 2 как факторах риска развития и прогрессирования ППАК, их взаимодействия и основных механизмах [26].
ВЗАИМОСВЯЗИ ДИАГНОСТИКИ ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА И СД ТИПА 3С
Сложным и принципиально важным в плане верификации СД типа 3с является диагностика ХП, ответственного практически за 90% этого диабета [10]. Однако у пациента с впервые выявленным СД хронический панкреатит как потенциальное причинное состояние редко рассматривается в эндокринологической практике. Введены диагностические критерии ХП [10,27]: основные (должны присутствовать обязательно) и дополнительные.
Основные (большие) критерии:
- Наличие экзокринной недостаточности ПЖ (моноклональный тест на фекальную эластазу-1 или прямые функциональные тесты);
- Патологические структурные изменения ПЖ (при ее визуализации с помощью эндоскопического, ультразвукового исследований, МРТ, КТ);
- Отсутствие аутоиммунных маркеров СД типа 1.
Выявление дополнительных (малых) критериев требует специальных гормональных исследований:
- Отсутствие секреции панкреатического полипептида.
- Нарушение секреции инкретинов (например, ГПП-1).
- Отсутствие резистентности к инсулину (например, по данным HOMA-IR).
- Нарушение функции бета-клеток (например, HOMA-B, отношение C-пептид/глюкоза).
- Низкий уровень жирорастворимых витаминов (A, D, E и K) при их оценке. Однако рутинное выполнение большинства тестов из указанных в повседневной практике не представляется возможным.
В публикациях последних лет ключевая роль в диагностике ХП отводится визуализирующим методам с ремаркой о том, что морфологические изменения могут не появляться на изображении до поздней стадии заболевания, что обосновывает преимущество использования КТ и МРТ-методов с учетом их большей чувствительности и специфичности [17]. При этом подчеркивается ограниченная роль функциональных тестов в практическом плане по сравнению с легкостью методов визуализации.
Однако описанные выше критерии ограничены несколькими важными факторами, в том числе совпадением признаков с длительно существующим СД типа 1 и 2; малым количеством стандартизованных методов, используемых для определения неадекватной β-клеточной функции и резистентности к инсулину; отсутствием высококачественных опубликованных данных о диабете типа 3c; наличием сосуществующей резистентности к инсулину у многих пациентов, а также дефицитом адекватных радиологических и лабораторных ресурсов. В отсутствие дефинитивного маркера диабета СД типа 3с определяющим является наличие деструкции или хирургического удаления ПЖ либо недавнее начало диабета в ситуации ППАК [10]. В последнем варианте, как подчеркивают Andersen DK et al. (2017), впервые выявленный СД представляет особый интерес для онкологии, поскольку дифференциальный диагноз «нового» диабета, вызванного раком ПЖ, в отличие от СД типа 2, может определить раннюю диагностику аденокарциномы [28].
Еще одну клинико-анамнестическую особенность обосновывают Lew Det al. (2017) в обзоре литературы [17] относительно прогрессирования рецидивирующего острого панкреатита в ХП в диапазоне от 4 до 24% вопреки Марсельским критериям о том, что острый и хронический панкреатит являются двумя различными заболеваниями [30]. Обнаружено, что рецидивирующий острый панкреатит является самым сильным прогнозирующим фактором для последующей диагностики ХП, при этом ведущими независимыми предикторами были злоупотребление алкоголем и табаком [30]. Каждый последующий эпизод панкреатита приводит к большему воспалению и фиброзу, способствуя потере структуры и функции железистой ткани с последующим разрушением островковых клеток и, соответственно, СД типа 3с [17]. Авторы также отметили отсутствие гендерных различий в распространенности острого панкреатита, в то время как ХП более часто поражает мужчин.
При верифицированном ХП необходимо проводить скрининг СД типа 3c. Пациенты с длительной продолжительностью заболевания, предшествующей частичной панкреатэктомии и ранним началом кальцифицирующей формы заболевания, подвергаются более высокому риску развития СД типа 3с [10, 27]. Рабочие группы PancreasFest, впервые предложив в 2012 г. практические рекомендации, основанные на доказательствах по выявлению, оценке и лечению СД при ХП [8], развивают их далее в 2017 году на основе современных научных достижений [14]. Принципиально важной чертой обсуждаемого документа является положение о том, что врачи разного профиля должны оценивать состояние углеводного обмена у пациентов с ХП.
Основные подходы PancreasFest следующие. Первоначальная оценка пациентов с ХП включает определение глюкозы плазмы натощак и HbA1c. Эти тесты следует повторять не реже одного раза в год. При сомнительных результатах одного из них требуется дальнейшая оценка. Если результаты тестов предполагают нарушение толерантности к глюкозе, дополнительно рекомендуется провести пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с нагрузкой 75 г глюкозы. Определение уровней инсулина и/или С-пептида может быть полезно при дифференциальном диагнозе СД типа 2 и типа 3с. В последнем случае специфичным для СД типа 3с является отсутствие ответа ПП на прием смешанной пищи (при СД типа 2 он, как правило, повышен, а при СД типа 1 может повышаться в ответ на пищевую нагрузку). Авторы подчеркивают, что диабет, вторичный к ХП, должен быть классифицирован как тип 3с, при это упоминание в МКБ-10 такой формы СД отсутствует [8]
Диагностические подходы к НУО при фиброзно-кистозном ХП отличаются от представленных выше. Согласно гайдлайнам ADA и Pediatric Endocrine Society (2010) [31], гипергликемия может быть интермиттирующей и HbA1c малочувствителен; диагноз ставится на основании результатов ОГТТ. При этом уточняется, что диагноз диабета на основании ПГТТ коррелирует с клинически значимыми результатами фиброзно-кистозного ХП, включая скорость снижения функции легких в течение следующих 4 лет, риском возникновения микроангиопатий и ранней смерти.
Журнал "Медицинский совет" №4, 2018г.
Л.А. Руяткина, д.м.н., профессор,
Д.С. Руяткин, к.м.н.
Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России
Часть 1 статьи читайте на портале "Мой Диабет"
Часть 3 статьи читайте на портале "Мой Диабет"
