ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 3С

 
С позиций сегодняшнего дня эта группа пациентов очень гетерогенна, также не складывается впечатление о необходимости для всех этих пациентов инсулинотерапии, хотя в прежние годы подобная тактика была обязательна [5]. Уже отмеченное выше многообразие клинических подвариантов СД типа 3с предполагает возможность разных вариантов сахароснижающей терапии.
 
Обычно сообщается, что СД типа 3c трудно контролировать, хотя в этой области мало клинических исследований [10]. Все крупные исследования, включая DCCT и UKPDS, специально исключали пациентов с CД типа 3c. Несмотря на ограниченные данные, эти пациенты, по-видимому, имеют одинаковый риск для микро- и макроангиопатий, как и при СД типа 1 и 2 [2, 18, 32]. Поэтому считают, что их следует одинаково контролировать в соответствии с рекомендациями для пациентов с СД типа 1 и 2 [8], наблюдая в динамике за развитием ретинопатии, нефропатии, нейропатии и следовать тем же рекомендациям по снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний [18].
 
Современные представления о стратегии терапии СД типа 3с вследствие экзокринной недостаточности ПЖ складываются из нескольких направлений. С учетом вторичного характера СД типа 3с прежде всего проводится лечение патологии ПЖ в большинстве случаев ХП; затем выбор собственно вариантов сахароснижающей терапии и контроль гликемии.
 

КОРРЕКЦИЯ ЭКЗОКРИННОЙ ПАНКРЕАТИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

 
Прежде всего необходимо устранить факторы риска прогрессирования ХП. В этом направлении изменение образа жизни у пациентов с СД типа 3с включает отказ от алкоголя и прекращение курения. Алкогольная абстиненция также ухудшает контроль диабета, поскольку алкоголь резко тормозит печеночный глюконеогенез и может провоцировать гипогликемию, особенно при инсулинотерапии. Множественные метаанализы показали, что повышенное потребление алкоголя экспоненциально увеличивает риск ХП [33, 34]. В то же время умеренное потребление алкоголя (менее 2 доз в день) оказывает протективный эффект в отношении рецидивирующих острых форм и ХП [35]. Также выявлено, что ключевую роль в реализации алкогольного влияния на прогрессирование болезни играет курение и генетические факторы (X-связанный ген CLDN2) [17].
 
Основными целями лечебного питания являются предотвращение или устранение недоедания, контроль симптомов стеатореи и минимизация постпрандиальной гипергликемии. Рекомендации по питанию должны вклю чать советы относительно приема пищи, богатой растворимой клетчаткой, и с низким содержанием жира [36]. При наличии ожирения – снижение веса [10]. Детальные гайдлайны по особенностям питания и самоконтроля гликемии опубликовали Conlon KC and Duggan SN (2017) [37].
 
Важное место занимает терапия болевого синдрома с использованием анальгетиков, трициклических депрессантов, антиоксидантов, что подробно описано в интегральных аналитических доказательных обзорах [17, 38]. Когда медикаментозные и минимально инвазивные методы лечения терпят неудачу, применяют хирургические варианты лечения: декомпрессию, дренаж или резекцию [39]. 
 
У многих пациентов с ХП имеется мальабсорбция жира, хотя нарушения пищеварения долгое время могут
оставаться незамеченными, так как клинически явная стеаторея обычно не наблюдается до тех пор, пока не исчезнет более 90% экзокринной функции ПЖ [16]. Однако соответствующее нарушение пищеварения, присутствующее у большинства пациентов с ХП, может вызвать недостаток жирорастворимых витаминов (A, D, E и K).У пациентов с любой степенью экзокринной недостаточности ПЖ необходим пероральный прием ферментных препаратов. Это важно для переваривания жира, что контролирует симптомы стеатореи и защищает организм от недостатка жирорастворимых витаминов. Особенно важна коррекция витамина Д, поскольку его дефицит имеется более чем у 90% пациентов с ХП, для предотвращения остеопении/остеопороза [36].
 
Лечение ферментами ПЖ также важно для поддержания секреции инкретинов, улучшающих толерантность к углеводам [10]. Было показано, что секреция глюкагонподобного пептида-1 (ГПП-1) и гастроинтестинального полипептида (ГИП) находится под воздействием процессов переваривания в тонком кишечнике, а заместительная терапия ферментами ПЖ при ХП увеличивает секрецию инсулина после приема пищи и улучшает метаболизм глюкозы [40]. Struyvenberg MR et al. (2017) в практическом руководстве по экзокринной недостаточности ПЖ доказательно представляют современные подходы к ее диагностике и особенностям заместительной терапии ферментными препаратами [15].
 

УПРАВЛЕНИЕ ГИПЕРГЛИКЕМИЕЙ

 
В настоящее время нет общепринятых руководящих принципов по лечению сахарного диабета типа 3c [9]. Контроль гипергликемии для достижения и поддержания HbA1c <7% остается основной целью для снижения риска микро- и макрососудистых осложнений [18]. Считают, что СД типа 3с, как правило, управляется аналогично диабету типа 2 с первоначальным использованием метформина, но большинство пациентов с этим вариантом вторичного диабета в конечном счете будут инсулинпотребны [17, 18, 38]. Однако не все рекомендации могут быть экстраполированы на диабет вследствие ХП по причине иной патофизиологии в сравнении с СД типа 2 [41], что обсуждалось выше. 
 
У пациентов с СД типа 3с имеют место разнообразные патоморфологические и гормональные характеристики с различной степенью выраженности НУО [12]. Поэтому сформировавшийся в последние годы подобный подход к терапии является большим прогрессом от ранеее господствовавшего мнения об обязательной инсулинотерапии при панкреатогенном СД – «A pharmacology treatment is insulin therapy!» [5], хотя при этом подчеркивалось, что дозы инсулина следует выбирать очень осторожно из-за риска гипогликемии. В обосновании приводилась необходимость заместительной терапии для коррекции дефицита инсулина [5]; лишь позднее стало понятно, что степень этого дефицита различна, но практически не бывает абсолютной [18].
 
Не существует сравнительных исследований долгосрочной эффективности и безопасности различных антигипергликемических средств при ХП. Поэтому терапия диктуется фенотипом пациента, особенностями клинического течения СД типа 3с и пониманием патофизиологии гипергликемии при этом варианте диабета. Контроль уровней гликемии может быть нестабильным из-за потери ответа глюкагона на гипогликемию, мальабсорбции углеводов и/или нерегулярного режима питания по причине сопутствующей боли и/или тошноты, а также злоупотребления алкоголем.
 
Сохраненная на определенном этапе секреция инсулина при более высокой чувствительности периферических тканей к инсулину объясняет невысокую частоту кетоацидоза и более низкие дозы инсулина для достижения удовлетворительного контроля гипергликемии. В связи со склонностью к гипогликемическим состояниям в терапии нельзя применять агрессивное снижение гипергликемии, предрасполагающее к гипогликемиям [38], а пациенты должны быть ориентированы в их симптомах и обучены купированию гипогликемических эпизодов [17].
 

НЕИНСУЛИНОВЫЕ САХАРОСНИЖАЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ

 
При СД типа 3с при уровнях HbA1c <8% могут быть использованы пероральные препараты, однако их следует избегать при острых эпизодах панкреатита [8, 18, 32]. Пероральные препараты не применяются при фибрознокистозном панкреатите [31]. Das S et al (2017) в терапии СД типа 3с отводят ограниченное место секретагогам и сенситайзерам, отмечая при этом отсутствие специальных гайдлайнов [42].
 
Метформин. Положение о том, что антигипергликемические препараты в лечении СД типа 3с аналогичны терапии СД типа 2, привлекает внимание к метформину в качестве лекарственного средства первого выбора [43, 44]. Это особенно оправданно при наличии ИР, а также его способности при СД снижать риск рака pancreas, что особенно важно при ХП, если метформин переносится из-за общих желудочнокишечных побочных эффектов и потери веса [18].
 
Имеются убедительные экспериментальные данные о противоопухолевой активности метформина. Метаанализ 12 обсервационных исследований относительно связи терапии метформином и риска ППАК показал снижение рисков (ОР = 0,73; 95% ДИ 0,56-0,96; Р = 0,023) среди при нимавших метформин [45]. Другие когортные исследования показывают аналогичные результаты, однако рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) не подтверждают эти данные, что требует проведения специально спланированных трайлов [9, 28, 46, 47]. На основе анализа большой базы данных выявлено значительное улучшение выживаемости (ОР = 0,86; 95% ДИ 0,76–0,97; P <0,05) в группе метформина по сравнению с контролем. При этом метформин улучшает выживаемость у пациентов с резекцией ПЖ (ОР = 0,79; 95% ДИ 0,69–0,91; P <0,05) и с локальными опухолями (ОР = 0,68; 95% ДИ 0,55–0,84; P <0,05), но не в метастатических случаях, что отражает корреляцию влияния метформина со стадией опухоли [48].
 
Последние годы появилось еще одно обоснование для назначения метформина. Так, установлена связь между СД типа 2 и ожирения с микробиотой/микробиомом кишечника, что стало одним из основных направлений медико-биологических исследований, демонстрирующих основополагающую роль кишечной микрофлоры в регуляции и патогенезе нарушений обмена веществ [49]. Предполагают, что гены микробиома могут кодировать функции переваривания сложных углеводов. Выявлена тесная связь ожирения и СД типа 2 с конкретными кишечными бактериями и некоторыми бактериальными генами, на основании чего предложена концепция «метаболической инфекции» [50], где части кишечника микрофлоры могут повлиять на воспалительный процесс в жировой ткани. Jandhyala SM et al. (2017) показали, что нарушение пищеварения при ХП также приводит к изменению микробиоты кишечника, которая может в конечном итоге способствовать связанным с ней метаболическим нарушениям [51]. Предполагается, что метаболические эффекты метформина связаны с изменениями в микрофлоре кишечника [50]. Так, препарат модулирует микробиоту: увеличивает концентрацию Akkermansia muciniphila и продолжительность жизни Caenorhabditis elegans, под влиянием чего регулируется далее Т-клеточный и цитокиновый механизмы субклинического воспаления, тесно связанного с инсулинорезистентностью [52]. Предполагается, что метформин снижает смертность в том числе через механизм нормализации микробиоты.
 
Тиазолидиндионы также улучшают чувствительность к инсулину, но связаны с повышенным риском задержки жидкости, застойной сердечной недостаточности и переломов. Последнее вызывает особую озабоченность, поскольку у пациентов с ХП отмечен повышенный риск развития остеопороза [32].
 
При раннем диабете типа 3c может быть также назначена терапия секретагогами (сульфонилмочевиной и глинидами) [18]; с учетом возможных проблем с приемом пищи и риском гипогликемий, повышения массы тела, реже тошнотой [53] предпочтительны препараты короткого действия [32]. При этом важно помнить, что непосредственное влияние препаратов сульфомочевины на β-клетки приводит к их прогрессирующей дисфункции и ухудшению секреции инсулина – «вторичная неудача» [54]. То есть, несмотря на улучшение гликемического контроля в краткосрочной перспективе, диабет может ухудшиться в долгосрочном прогнозе. Sola D et al (2015) предлагают использовать препараты СМ для быстрого достижения контроля в течение короткого период, «возможно, 3–6 месяцев» [53]. Также продолжается дискуссия о возможном повышении онкологического риска на фоне терапии препаратами СМ [32].
 
У пациентов с ХП и СД, не требующим инсулина, параллельно дефекту инкретинов в патофизиологии СД типа 2 может быть полезной антидиабетическая терапия с помощью препаратов на основе инкретинов [55], например агонистов рецепторов ГПП-1 и ингибиторов дипептидазы-IV. Они усиливают секрецию инсулина, но возможность их применения у пациентов с СД типа 3с требует дальнейшего изучения [18]. Так, аналоги ГПП-1 имеют высокую частоту желудочно-кишечных побочных эффектов (тошноту, задержку опорожнения желудка, потерю веса) – симптомы, которые нередко имеют пациенты с ХП. Широко обсуждалась возможность индуцирования панкреатита препаратами этой группы, как и риска рака ПЖ [56]. В 2014 году FDA и EMA изложили свою позицию, заявив, что текущие научные данные не подтверждают причинно-следственную связь между этими препаратами с панкреатитом или раком ПЖ, однако требуется продолжить систематический сбор данных в текущих трайлах [57]. Считают, что при СД типа 3с пока следует воздержаться от применения этой группы препаратов [18,32]. Лучшим и более безопасным способом коррекции системы инкретинов может быть надлежащее добавление ферментов ПЖ у этих пациентов [10].
 
Также отсутствуют текущие данные по использованию ингибиторов натрий-глюкозного транспортера типа 2 (НГЛТ-2) у пациентов с СД типа 3с. Хотя они эффективны в управлении СД типа 2 и не вызывают гипогликемии, их основным побочным эффектом является потеря веса, которая нежелательна при СД 3с [32, 41]. Однако при нередком сочетании ХП, диабета и ожирения снижение веса становится одной из целей [10]. Поэтому следует рассматривать возможность и безопасность применения ингибиторов НГЛТ-2 при СД на фоне ХП с учетом фенотипа пациента.
 
Инсулин. Учитывая прогрессирующее течение ХП, многие пациенты в конечном итоге нуждаются в терапии инсулином [10]. Пациенты должны получать лечение с применением общих рекомендаций по дозированию инсулина как для сахарного диабета типа 1. Инсулинотерапия у пациентов с абсолютной недостаточностью инсулина используется в качестве терапии первого выбора. При фиброзно-кистозном панкреатите с помощью РКИ показано, что инсулинотерапия приводит не только к улучшению контроля гликемии и HbA1c, но также способствует улучшение функции легких, нутритивного статуса и снижению смертности в отличие от сульфомочевины, метформина, глинидов и глитазонов [31].
 
Cui Y and Andersen DK (2011) предостерегали от использования инсулина при ХП, называя его «предзлокачественным состоянием» [12]. Однако ORIGIN не подтвердил это положение [58], а высокий риск рака при СД типа 2 не ограничивается только поджелудочной железой [59].
 
Рекомендуется начинать с инсулинотерапии при хронических болевых вариантах и госпитализации [8, 32]. При ХП у пациентов с недоеданием важны анаболические эффекты инсулина [8, 32, 37] с уточнением, что даже при инсулинопотребности метформин и другие оральные гипогликемические средства могут быть использованы для снижения дозы инсулина. В отношении метформина это положение аналогично гайдлайнам для СД типа 2 [12]. Что касается сульфомочевины, показано, что пациенты с предыдущими более высокими дозами (глимепирид ≥4 мг/сут) и более длительным течением диабета (>10 лет) показали худший ответ на инсулин после изменения терапии [54]; в исследовании применяли аналоговые препараты.
 
Последнее обстоятельство представляется особенно важным в терапии СД типа 3с, поскольку при его длительном течении заместительная терапия инсулином – единственная эффективная альтернатива должна проводиться по общим рекомендациям для диабета типа 1. Учитывая высокий риск гипогликемий вследствии поврежденного ответа глюкагона на гипогликемию, а также мальабсорбции углеводов, несогласованных схем питания, болевого синдрома и/или тошноты, во всех схемах инсулинотерапии предпочтительны аналоговые препараты. Помповая инсулинотерапия также может быть рассмотрена у мотивированных пациентов, у которых на иных режимах сохраняется высокая вариабельность гликемии [8, 18]
 
Журнал "Медицинский совет" №4, 2018г.
 
Л.А. Руяткина, д.м.н., профессор,
Д.С. Руяткин, к.м.н.
Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России
 
Часть 1 и часть 2 статьи читайте на портале "Мой Диабет"

Источник статьи