223 дней, 0 часов, 35 минуты

До всемирного дня диабета!

Связь дислипидемии с инсулинорезистентностью

На основе анализа многочисленных сведений В.И. Титов (1999) сделал вывод, что пусковым моментом дислипидемии является блокада рецепторного поглощения клетками ЛПНП и последующий дефицит в клетках эссенциальных поли-ЖК. Патологией транспорта насыщенных ЖК является гипетриглицеридемия, эссенциальная гипертония, избыточное депонирование ЖК в адипоцитах - ожирение, семейные формы гипертриглицеридемий (семейная хиломикронемия), гиперлипопротеидемия типа 1 по Д. Фредриксону, семейная дислипидемическая гипертония.

Патологией транспорта насыщенных ЖК является и так называемый "метаболический синдром Х", который включает те же симптомы. Из всех гормонов только инсулин активирует синтез триглицеридов, понижая в крови уровень свободных ЖК. Инсулин обладает способностью увеличивать печеночную секрецию ЛПОНП (триглицеридов). Учитывая, что транспорт СЖК через клеточную мембрану регулируется инсулином, то выше сказанное означает, что пусковым моментом атеросклероза является инсулинорезистентность. При инсулинорезистентности происходит интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах, что приводит к выделению большого количества свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина в портальный кровоток. Изменение структуры мембран и активности "клеточных насосов" вызваны нарушением транспорта в клетки насыщенных жирных кислот [Титов В.Н, 1998].

Повышение в крови содержания триглицеридов является тестом нарушенного транспорта в клетки насыщенных ЖК. При блокаде активного транспорта в крови накапливаются ЛПОНП, активируется гидролиз триглицеридов ЛПОНП и освобождение ЖК. Свободные ЖК могут попасть в клетку только встраиваясь в мембрану клеток. При блокаде рецепторного поглощения ЛПОНП, пассивный транспорт насыщенных ЖК для многих клеток становится основным. В мембране насыщенные ЖК формируют локальные участки, через которые начинается пассивная диффузия одно- и двухвалентных катионов по градиенту концентрации. В клетках возрастает уровень Са2+ и Na+ и уменьшается К+; дисбаланс катионов нарушает функцию клеток.

При гиперхолестеринемии в мембране нарушается функция всех интегральных белков, таких как "ионные насосы", рецепторы к инсулину, переносчики глюкозы, сигнальные системы. При блокаде эндоцитоза ЛПОНП и компенсаторной активации липолиза образуемые насыщенные ЖК встраиваются в мембрану, формируют неспецифичные ионные каналы через которые в клетки устремляется Na+ и Са2+ и их покидает Mg2+ и К+. В ответ на гипернатриемию и гиперкальциемию цитозоля развивается компенсаторная реакция, которая включает: (а) увеличение максимальной скорости Na+-,К+-АТФазы, Са2+- АТФазы и (б) активацию эндогенного синтеза холестерина. Активация "клеточных насосов" усиливает отток из цитозоля избытка Na+ и Са2+, пассивный же транспорт в клетки насыщенных ЖК будет доминировать над активным. При блокаде Na+-,К+-АТФазы и Са2+-АТФазы развивается гипернатриемия, гиперкальциемия цитозоля, увеличивается размер клеток. При дефиците в клетках полиеновых омега-3 ЖК, в "стесненных" условиях оказываются рецепторы для инсулина и трансмембранные переносчики глюкозы, результатом чего является развитие внутриклеточной гипогликемии, компенсаторной гиперинсулинемии и диабета 2 типа.

В.Н. Титов, (1999) очерчивает потребности тканевого метаболизма в условиях инсулинорезистентности: “При блокаде поглощения клетками ЛПНП через апоВ-100 рецепторы, возникают две проблемы:

как клетке жить дальше в условиях дефицита эссенциальных (жизненно необходимых) поли-ЖК,

как удалить ЛПНП (основной переносчик эссенциальных поли-ЖК), которые в крови, по сути, стали инородными телами.”

В условиях дефицита эссенциальных поли-ЖК, клетка реализует адаптационные возможности и начинает самостоятельно синтезировать эйкозаноиды (С 20 поли-ЖК). Однако, животные клетки неспособны синтезировать омега-6 арахидоновую (С 20:4), тем более омега-3 эйкозапентаеновую (С 22:5) поли-ЖК. Клетки млекопитающих могут de novo синтезировать только омега-9 дигомо-гамма-линоленовую (С 18:3) и далее ее удлинять. В условиях адаптации все клетки организма включают в фосфолипиды (Фл) мембран, вместо экзогенных пента- и тетраеновых эссенциальных поли-ЖК, только эндогенную триеновую поли-ЖК. Это приводит к нарушению физико-химических свойств матрикса (липидного бислоя) клеточной мембраны, нарушая функцию всех встроенных в мембрану белков, а также функцию высокодифференцированных клеток.

Клетки рыхлой соединительной ткани используют адаптивно синтезированную эйкозатриеновую поли-ЖК и для синтеза лейкотриенов. При этом, в отличие от омега-3 пентаеновых лейкотриенов, которые обладают противовоспалительным действием, омега-9 триеновые лейкотриены выраженно активируют воспаление [Титов В.Н. 1998].

В силу такой стимуляции, активность воспалительной реакции при атеросклерозе существенно более высокая [Schmidt M.L.H., и др. 1980]. Даже краткосрочный алиментарный дефицит омега-3 и омега-6 поли-ЖК активирует смоделированное асептичное воспаление у крыс, выражено увеличивая альтерацию, экссудацию и размеры инфильтрата [Slenson W.S. и др.1984.]. Следовательно, дефицит в клетках эссенциальных поли-ЖК формирует высокий потенциал воспаления. По этой причине СД фон для самых разных инфекционно-воспалительных процессов.

В макрофагах, нейтрофилах, гепатоцитах, мезангиальных и гладкомышечных клетках синтез NO определяет индуцибельная NO-синтаза (iNOS), при стимуляции которой продукция оксида азота может возрастать в десятки раз, при этом NO приобретает цитотоксические свойства [Орехов А.Н., Писаржевский С.А., 2000]. В нормальных физиологических условиях NO служит не только мощным вазодилататором, но и тормозит процессы ремоделирования сосудистой стенки, предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, защищая, таким образом, сосудистую стенку от патологической перестройки с последующим развитием атеросклероза и атеротромбоза [Ignarro L..J., Wei Lun, 2002].

В.Н. Титов (1998) подробно описывает толерантность тканей к липидам, блокаду их рецепторов, изменение структуры липидов, их фагоцитоз и гидролиз. Требует уточнения вопрос развивается ли толерантность к липидам по тем же механизмам, что и толерантность к глюкозе.

Имеются факты, указывающие на отсутствие прямой связи гиперлипидемии и активности атерогенеза: нормальный уровень в крови ХС и ХС-ЛПНП у пациентов с активным атеросклеротическим поражением коронарных артерий и яркой клинической картиной ИБС. С другой стороны, высокий уровня ХС и ХС- ЛПНП в крови больных при не столь четко выраженной клинической картине коронарного атеросклероза [Титов В.Н., 1999]. Возможно, что дислипидемия и атерогенез два сопутствующих, но не связанных между собой процесса. Возможно, что атерогенез не имеет четкой связи и с нарушением функций органов.

Жировые уплотнения, как у человека, так и у животных, являются самыми ранними признаками сосудистых бляшек. Они могут встречаться как в подростковом возрасте, так и в возрасте 30 лет. Первые атеросклеротические изменения у детей с ожирением и артериальной гипертонией или дислипидемией определяются с помощью измерения толщины Intima-media с помощью ультразвука [T. Reinehr, 2005]. При этом такие жировые отложения могут занимать до 30-50% внутренней поверхности аорты. Это массивные жировые депозиты соответствующей окраски, состоящие преимущественно из макрофагов, содержащих большое количество липидов при минимальном количестве гладкомышечных клеток, не приводящие к окклюзии сосуда и, следовательно, протекающие без какой-либо клинической симптоматики.

Накапливающиеся в избыточном количестве ЛПНП могут быть метаболизированы, главным образом, через фагоцитоз моноцитами крови и тканей (макрофаги, купферовские клетки печени). Для этого необходимо их предварительное модифицирование с последующим возможным связыванием с иммуноглобулинами. Этот процесс требует участия нейтрофильных лейкоцитов, которые через "метаболический взрыв" (возможен при достижении в крови критического числа нейтрофилов) высвобождают большое число активных радикалов, участвующих в реакциях перекисного окисления липидов. [Яблучанский Н.И., 2002]. Для атеросклероза также характерен незавершенный фагоцитоз, который и является, по-видимому, непосредственной причиной накопления липидов в атеросклеротической бляшке [Орехов А.Н., Писаржевский С.А., 2000]

Разделение дислипидемии с атерогенезом позволяет взглянуть на изменение гомеостаза как на компенсаторный процесс обеспечения клеток организма пластическими и энергетическими субстратами. В этот ряд кроме дислипопротеидемии входят гипергликемия и, возможно, дргугие изменения белкового и минерального состава крови.