Диабетическая полинейропатия. Обзор современных рекомендаций

 Диабетическая нейропатия – одно из самых распространенных осложнений сахарного диабета (СД), выявляемое у 50% пациентов [24].

Нейропатии, развивающиеся у больных с сахарным диабетом, носят гетерогенный характер как по симптоматике и паттерну поражения периферической нервной системы, так и по факторам риска и патофизиологическим механизмам развития отдельных вариантов поражения [14,20]. 

Критерии диагностики и сама дефиниция диабетической нейропатии многократно определялись и пересматривались [9,4,16]. Ранее диабетическая нейропатия определялась как специфическое для СД осложнение, сопровождающееся клинической симптоматикой или без таковой, характеризующееся поражением как периферической, так и автономной нервной системы, при исключении других этиологических причин [10].

В совместном согласительном документе (19th annual Diabetic Neuropathy Study Group of the European Association for the Study of Diabetes (NEURODIAB) and the 8th International Symposium on Diabetic Neuropathy in Toronto, Canada, 13–18 October 2009) предложено разделить дефиниции типичной диабетической сенсомоторной полинейропатии (ДСПН) и атипичной диабетической полинейропатии (ДПН) [24]. 

Типичная диабетическая полинейропатия встречается наиболее часто и представляет собой хроническую симметричную сенсомоторную полинейропатию (т.н. «length–dependent polyneuropathy») [14]. Она развивается на фоне хронической гипергликемии, ассоциирована с патологическими метаболическими изменениями (активация полиолового пути, накопление конечных продуктов гликирования, оксидативный стресс, дислипидемия) и основными факторами сердечно–сосудистого риска [12,13,23]. Изменения микроциркуляторного русла типичны и универсальны как для развития диабетической ретинопатии и нефропатии, так и для диабетической полинейропатии. При этом прослеживается четкая связь в течении и совместном развитии этих микрососудистых осложнений [12,14]. 

Основным фактором риска следует считать длительность хронической гипергликемии [12,13]. Нормализация гликемии зачастую ведет к стабилизации течения типичной ДСПН или даже к ее улучшению. Автономная дисфункция и нейропатическая боль могут развиться на любом этапе заболевания. 

Атипичная ДПН в значительной мере отличается от типичной ДСПН как по патофизиологическим механизмам развития, так и по течению и клинической манифестации [6,9,25]. Для данного варианта характерно так называемое интеркуррентное течение, развитие и манифестация возможны в любой момент СД [6,25]. Симптоматика может возникнуть остро, подостро или носить хронический характер как с монофазным вариантом течения, так и с волнообразным. Также характерно наличие болевой симптоматики и автономной дисфункции [6,25].

Типичная диабетическая сенсомоторная полинейропатия

Типичная ДСПН представляет собой симметричную сенсомоторную полинейропатию с поражением длинных нервных волокон («length–dependent polyneuropathy»), развивающуюся в результате метаболических и микрососудистых нарушений на фоне хронической гипергликемии и факторов сердечно–сосудистого риска. 

Изменения электрофизиологических тестов, зачастую носящие субклинический характер, являются основными объективными критериями диагностики указанного состояния. Сопутствующее наличие диабетической ретинопатии и/или нефропатии подтверждает связь выявленной полинейропатии с СД. Важным моментом является исключение других возможных этиологических причин выявленной полинейропатии. Так, Рочестерское исследование показало, что в 10% случаев ДН у больных СД не являлась причиной основного заболевания [13].

Критерии диагностики типичной ДСПН:

1. Возможная ДСПН. Наличие симптомов (ощущение снижения чувствительности, позитивные неврологические симптомы (онемение, колющие, режущие боли, парестезии, жжение) в области пальцев стоп, стопах, голенях) или признаков ДСПН (дистальное симметричное снижение чувствительности или явное ослабление/отсутствие рефлексов).

2. Вероятная ДСПН. Наличие симптомов и признаков нейропатии – два и более признака: симптомы нейропатии, снижение дистальной чувствительности или явное ослабление/отсутствие рефлексов.

3. Подтвержденная ДСПН. Наличие нарушений проводимости и симптомов и/или признаков нейропатии (как описано выше). В случае нормальных результатов исследования нервной проводимости целесообразно проведение диагностических манипуляций для выявления атипичной ДПН.

4. Субклиническая ДСПН. Симптомов и признаков нейропатии нет, но имеются отклонения при ЭНМГ.

Дефиниции 1, 2 и 3 рекомендовано использовать для установления диагноза в повседневной клинической практике, а дефиниции 3 и 4 – для клинических исследований [24]. 

Помимо диагностики типичной ДСПН важным моментом является определение ее тяжести. Для оценки тяжести нейропатии могут использоваться различные шкалы, учитывающие и суммирующие симптомы, признаки нейропатии, отклонения нейрофизиологических тестов, шкалы функциональной активности и т.д. [5]. Одним из наиболее удачных подходов к определению тяжести течения ДСПН является градация тяжести, предложенная Dyck [15].

Атипичная диабетическая полинейропатия

Однозначных критериев диагностики и определения тяжести течения атипичных форм ДПН в настоящее время нет. Характерным случаем, в котором следует заподозрить атипичный вариант ДПН, является ситуация наличия нейропатической болевой симптоматики и/или признаков автономной дисфункции в сочетании с нормальными результатами оценки нервной проводимости. В основе атипичной картины ДПН лежит нейропатия тонких сенсорных волокон.

С целью диагностики поражения немиелинизированных нервных волокон малого калибра используются различные диагностические тесты и инструменты: количественное сенсорное тестирование температурной чувствительности [8], биопсия нерва [21], биопсия кожи [18], оценка функции потовых желез [17], лазерная допплеровская флоуметрия [19], корнеальная конфокальная микроскопия [22]. 

Диагноз атипичной ДПН с поражением тонких сенсорных волокон может быть установлен на основании нижеперечисленных критериев: 

1) диагноз возможен: присутствие типичной дистальной нейропатической симптоматики и/или клинические признаки поражения тонких сенсорных волокон; 

2) диагноз вероятен: присутствие типичной дистальной нейропатической симптоматики, клинические признаки поражения тонких сенсорных волокон и нормальная проводимость по n. suralis; 

3) диагноз подтвержден: присутствие типичной дистальной нейропатической симптоматики, клинические признаки поражения тонких сенсорных волокон, нормальная проводимость по n. suralis и положительные результаты биопсии кожи голеней (снижение интраэпидермальной плотности нервных волокон) и/или изменения при количественном тестировании температурной чувствительности на стопах [24].

Болевая ДПН

Периферическая нейропатическая боль у больных с СД определяется следующим образом: «боль, возникающая как прямое следствие патологических изменений в периферической соматосенсорной нервной системе у лиц с сахарным диабетом» [26]. По разным данным, от 3 до 25% пациентов с СД страдают от нейропатической боли, развивающейся на фоне диабетической полинейропатии [8]. В клинической практике диагноз болевой диабетической полинейропатии основывается исключительно на детальном описании жалоб пациентов. Выраженность клинической симптоматики может быть оценена с использованием целого ряда опросников и шкал (ВАШ, шкала Ликерта и др.) [11]. 

Перед началом симптоматической терапии необходимо исключить другие причины болевой нейропатии: онкологические заболевания, уремию, алкогольную нейропатию, постгерпетическую и ВИЧ–ассоциированную нейропатию, нейропатии на фоне химиотерапии. Также необходимо учесть возможные противопоказания и оценить сопутствующую терапию на предмет возможных лекарственных взаимодействий. 

Нарушение сна из–за болей и значительная интенсивность боли (более 4 мм по ВАШ) должны рассматриваться как основные показания для назначения терапии. В качестве средств симптоматической терапии с доказанной эффективностью (уровень рекомендаций А) могут быть назначены трициклические антидепрессанты, габапентин, прегабалин и дулоксетин [24]. Монотерапию указанными препаратами следует рассматривать как терапию первой линии, а при недостаточной эффективности возможно назначение их комбинаций или сочетание с препаратами второй линии (трамадол, пластырь с лидокаином и др.) [7,24].

Фармакотерапия болевой ДПН практически полностью представлена средствами симптоматической терапии, которые способны устранить клиническую симптоматику, но не оказывают воздействия на патогенез и течение ДПН [24]. 

Альфа–липоевая кислота (АЛК) при внутривенном назначении является единственным средством патогенетической терапии с подтвержденной эффективностью в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях и в метаанализе (уровень рекомендаций А) [24]. Внутривенная терапия АЛК способствует не только регрессу клинической симптоматики, но и улучшает объективные показатели функции периферической нервной системы. 

При пероральной терапии ДПН используются различные схемы и режимы назначения АЛК. В большинстве случаев пероральная суточная доза АЛК составляет 600–1800 мг. Обычно больные хорошо переносят препараты АЛК. Однако у части пациентов, тем не менее, отмечаются различные нежелательные явления, затрудняющие соблюдение предписанной схемы лечения (изжога, тошнота). Чаще нежелательные явления наблюдаются при однократном приеме больших доз АЛК. В подобной ситуации для улучшения переносимости АЛК суточную дозу препарата обычно делят на два–три приема [1–3]. 

Заключение

В настоящее время накоплено большое количество экспериментальных и клинических данных о патогенезе, клинике и течении диабетической полинейропатии. Гетерогенный характер заболевания определяет необходимость более детального изучения различных форм поражения периферической нервной системы при СД с целью разработки четких критериев диагностики и определения приоритетных путей профилактики и лечения отдельных форм поражения. 

Литература

1. Бреговский В.Б., Посохина О.В., Карпова И.А. Предикторы эффективности лечения диабетической полинейропатии нижних конечностей альфа–липоевой кислотой // Терапевтич. архив. – 2005. – № 10. – С. 15–19.

2. Комелягина Е.Ю., Волковой А.К., Мысина Н.А., Анциферов М.Б. Сравнительная эффективность различных режимов перорального приема тиоктовой кислоты (Тиоктацид БВ) в терапии болевой формы диабетической дистальной нейропатии. // Фарматека. – 2006. – № 17. 

3. Храмилин В.Н., Демидова И.Ю., Игнатова О.Ю. Оценка эффективности различных режимов пероральной терапии альфа–липоевой кислотой болевой формы диабетической периферической полинейропатии. // Сахарный диабет. – 2010 – № 2. – С. 3–7. 

4. American Diabetes Association and American Academy of Neurology. Report and recommendations of the San Antonio conference on diabetic neuropathy (Consensus Statement). // Diabetes Care. 1988; 11:592–597.

5. Apfel S.C., Asbury A.K., Bril V., Burns T.M. et al. Panel on Endpoints for Diabetic Neuropathy Trials. Positive neuropathic sensory symptoms as endpoints in diabetic neuropathy trials. // J Neurol Sci. 2001;189:3–5.

6. Archer A.G., Watkins P.J., Thomas P.K., Sharma A.K., Payan J. The natural history of acute painful neuropathy in diabetes mellitus. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1983;46:491–499.

7. Attal N., Cruccu G., Haanpaa M. et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. // Eur J Neurol. 2006;13:1153–69.

8. Boulton A.J., Malik R.A., Arezzo J.C., Sosenko J.M. Diabetic somatic neuropathies. // Diabetes Care. 2004;27:1458–1486.

9. Boulton A.J., Vinik A.I., Arezzo J.C. et al. American Diabetes Association. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. // Diabetes Care. 2005; 28:956–962.

10. Boulton A.J., Gries F.A., Jervell J.A. Guidelines for the diagnosis and outpatient management of diabetic peripheral neuropathy. // Diabet Med. 1998;15:508–514. 

11. Cruccu G., Anand P., Attal N., Garcia–Larrea L., Haanpaa M., Jorum E., Serra J., Jensen T.S. EFNS guidelines on neuropathic pain assessment. // Eur J Neurol. 2004 Mar;11: 153–162.

12. Dyck P.J., Davies J.L., Clark V.M., Litchy W.J. et al. Modeling chronic glycemic exposure variables as correlates and predictors of microvascular complications of diabetes. // Diabetes Care. 2006;29:2282–2288.

13. Dyck P.J., Davies J.L., Wilson D.M., Service F.J., Melton L.J. 3rd, O’Brien P.C. Risk factors for severity of diabetic polyneuropathy: intensive longitudinal assessment of the Rochester Diabetic Neuropathy Study cohort. // Diabetes Care. 1999;22:1479–1486.

14. Dyck P.J., Kratz K.M., Karnes J.L. et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population–based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. // Neurology. 1993;43:817–824.

15. Dyck P.J. Detection, characterization, and staging of polyneuropathy: assessed in diabetics. // Muscle Nerve 1988;11:21–32.

16. England J.D., Gronseth G.S., Franklin G. et al. American Academy of Neurology, American Association of Electrodiagnostic Medicine, American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Distal symmetric polyneuropathy: a definition for clinical research: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. // Neurology. 2005;64:199–207.

17. Gibbons C.H., Illigens B.M., Wang N., Freeman R. Quantification of sweat gland innervation:a clinical–pathologic correlation. // Neurology. 2009;72:1479–1486.

18. Joint Task Force of the EFNS and the PNS. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on the use of skin biopsy in the diagnosis of small fiber neuropathy. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society. // J Peripher Nerv Syst. 2010; 15:79–92.

19. Krishnan S.T., Rayman G. The LDIflare: a novel test of C–fiber function demonstrates early neuropathy in type 2 diabetes. // Diabetes Care. 2004;27:2930–2935.

20. Llewelyn J.G., Tomlinson D.R., Thomas P.K. Diabetic Neuropathies. In Peripheral Neuropathy. 4th ed. Dyck P.J., Thomas P.K., Eds. Philadelphia, Elsevier. 2005, p. 1951–1992.

21. Malik R.A., Tesfaye S., Newrick P.G., Walker D., Rajbhandari S.M., Siddique I., Sharma A.K., Boulton A.J., King R.H., Thomas P.K., Ward J.D. Sural nerve pathology in diabetic patients with minimal but progressive neuropathy. // Diabetologia 2005;48:578–585.

22. Quattrini C., Tavakoli M., Jeziorska M., Kallinikos P., Tesfaye S., Finnigan J., Marshall A., Boulton A.J., Efron N., Malik R.A. Surrogate markers of small fiber damage in human diabetic neuropathy. // Diabetes. 2007;56:2148–2154.

23. Tesfaye S., Chaturvedi N., Eaton S.E., Ward J.D., Manes C. Ionescu–Tirgoviste C, Witte DR, Fuller JH, EURODIAB Prospective Complications Study Group. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. // N Engl J Med. 2005;352:341–350.

24. Tesfaye S. et al. Diabetic Neuropathies: Update on Definitions, Diagnostic Criteria, Estimation of Severity, and Treatments. // Diabetes Care. 2010; 33:2285–2293.

25. Thomas P.K. Classification, differential diagnosis and staging of diabetic peripheral neuropathy. // Diabetes. 1997;46(Suppl. 2):54–57.

26. Treede R.D., Jensen T.S., Campbell J.N., Cruccu G. et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes. // Neurology. 2008;70:1630–1635.

Храмилин В.Н.

Источник: Российский медицинский журнал