348 дней, 12 часов, 9 минуты

До всемирного дня диабета!

Диадилемма: Биоподобные препараты: да, схожи с инновационными лекарствами, но идентичны ли им?

БИОПОДОБНЫЕ ПРЕПАРАТЫ: ДА, СХОЖИ С ИННОВАЦИОННЫМИ ЛЕКАРСТВАМИ, НО ИДЕНТИЧНЫ ЛИ ИМ?

… В 80-х годах минувшего столетия в мировой клинической практике появились первые биологические препараты, сумевшие совершить поистине революционный прорыв в терапии тяжёлых заболеваний. С тех пор фармацевтические биотехнологии переживают период бурного развития.

Сегодня уже более 150 препаратов в мире (84 белка) широко применяются для лечения больных — это инсулины, человеческий гормон роста, интерфероны, антигемофильные и антитромботические средства и другие. Ещё свыше 400 инновационных препаратов находятся в процессе разработки. Нет сомнений в том, что дальнейший прогресс в медицине будет зависеть именно от возможности использовать биологические лекарственные средства — эффективные и безопасные для пациентов, избирательно действующие на патологические процессы в человеческом организме.

Вместе с тем в последние годы, в связи с истечением срока патентной защиты на многие оригинальные биологические препараты, всё шире стала утверждаться на фармрынке группа воспроизведённых — в соответствии с тем или иным инновационным биосинтетическим продуктом — биологических ЛС, или биоподобных ЛС.

Вот тут-то и встал во весь рост вопрос о принципиальной возможности получить биподобный препарат, не только сходный с оригинальным биотехнологическим препаратом, но и идентичный ему.

Суть развернувшихся в научном мире дискуссий сводится, проще говоря, к следующему: можно ли считать воспроизведённые биотехнологические ЛС точными копиями оригинальных? Безусловно, с экономической точки зрения применение биоподобных препаратов по сравнению с дорогостоящими биологическими ЛС способно облегчить бюджет здравоохранения, но самое важное заключается в том, какие последствия может иметь широкое внедрение биоподобных препаратов в практику, прежде всего, в плане качества и безопасности препаратов, которыми лечатся пациенты.

Нет никаких гарантий…

Чтобы ответить на эти вопросы, в странах Европы и США были инициированы исследования, которые убедительно доказали существенные различия в структуре, эффективности и безопасности между оригинальными и воспроизведёнными биологическими препаратами.

Эти различия объясняются процессом получения биологической молекулы или сложного комплекса молекул, в значительной мере определяющим свойства конечного продукта, — ведь такой процесс развивается и происходит в живых клетках или организмах, функции которых неизбежно варьируют. Таким образом, различные серии биологических продуктов — в результате случайной вариабельности живых процессов, с помощью которых они получены, — гетерогенны на молекулярном уровне, даже когда они созданы одним и тем же производителем. И здесь от процессов производства, очистки и приготовления лекарственных форм во многом зависят качество и безопасность биосинтетических продуктов.

Естественно, производитель оригинального продукта обладает большим объёмом данных по всем без исключения этапам производства, системой контроля In-Process (внутреннего контроля) и референтных стандартов/индикаторов. Зачастую поэтапные процессы, разработанные для производства биологических ЛС, являются ценной интеллектуальной собственностью или ноу-хау.

Производитель копии также должен иметь весь объём данных по каждому этапу производства — от собственного банка клеток и процесса производства, включая важнейшие промежуточные продукты, до системы внутреннего контроля и референтных стандартов. Но у него нет доступа к данным производителя оригинального продукта, и это не позволяет ему провести прямое и информативное сравнение процессов производства биологических продуктов.

Обобщая мнения, высказываемые как зарубежными, так и российскими специалистами, можно сделать вывод: ни с точки зрения доказательной медицины, ни с позиций безопасности пациентов нельзя предполагать, что продукт, произведенный как копия, обладает теми же клиническими свойствами, что и продукт оригинальный.

«Даже когда биоподобные препараты изготавливаются из того же генетического материала, с применением той же методики, рецептуры и упаковки, как и инновационный препарат, нет никакой гарантии, что они будут сопоставимы с исходным, — констатирует профессор кафедры фармакологии и инновационных исследований университета Утрехта Хууб Шелекенс. — Кроме того, даже если молекулярные характеристики и биодоступность препаратов будут сходными, нельзя утверждать, что их клиническое действие будет одинаковым».

В специальной научной литературе можно найти немало аргументированных ссылок на то, что биоподобные препараты — вследствие невозможности точного воспроизведения технологии — имеют, по сравнению с оригинальными препаратами, значительные отличия в структуре молекулы, биологической активности, эффективности. Зачастую они содержат и бактериальные эндоксины.

Основная проблема безопасности биоподобных препаратов — это их возможная иммуногенность, то есть свойство вызывать иммунный ответ. На иммуногенность белков могут влиять различные факторы: изменение последовательности аминокислот и гликозилирование структуры, денатурация и агрегация в результате окисления в связи с условиями хранения, наличие вредных веществ и примесей в препарате, дозы, пути введения, продолжительность лечения и даже генетическая характеристика больных.

Причём уровень иммуногенности может заметно отличаться у препаратов, которые считаются очень сходными И именно эта, весьма значительная, разница в иммунном ответе организма на введение биоподобного препарата и биологического ЛС ещё раз подтверждает: копия не идентична оригиналу!

«Использование в клинической практике биоподобных препаратов — предостерегает наш эксперт Д.Ю. Белоусов («Российское общество клинических исследователей»), — может привести не только к непредсказуемости клинической эффективности, но и явиться причиной серьёзных токсических осложнений у пациентов».

Очевидно, что с учётом больших объёмов рынка биофармацевтических препаратов — налицо риск появления в клинической практике биоподобных препаратов сомнительного качества, применение которых несёт угрозу жизни и здоровью пациентов. В связи с этим особенно важно, как отмечает д.м.н. Н.Н. Хасабов (кафедра нефрологии и гемодиализа РМАПО), — «аккуратно подходить к выбору между оригинальным и воспроизведённым биологическим препаратом».

Как принято в Европе…

Понятно, что вышеназванные различия, проявляющиеся на клиническом уровне, не могут быть выявлены в условиях рутинного прохождения процедуры регистрации биоподобных препаратов на фармацевтическом рынке. Ведь биоподобные препараты — это, повторим, очень сложные молекулы и, следовательно, не могут рассматриваться так же, как обычные дженерики. Необходимы всесторонние исследования в процессе производства и всегда в сравнении с соответствующим исходным продуктом.

В связи с этим Европейской медицинское агенство по лекарственным средствам (EMA) с 2006 года утвердило новые требования к регистрации биоподобных препаратов в странах Европейского Союза. В специальном руководстве, выпущенном ЕМА, отражена поддержка доклинических и клинических испытаний биоподобные препараты, чтобы убедиться в их безопасности и эффективности до разрешения продаж, а затем, уже после регистрации, предписывается следить с помощью фармаконадзора за потенциальной иммуногенностью данных препаратов. То есть в пакет документов для утверждения биоподобного препарата должен быть включён план фармаконадзора по отслеживанию потенциальной иммуногенности и редких побочных эффектов.

В руководстве охвачен по сути весь комплекс вопросов, включая производство, измерение сопоставимости, физико-химические, биологические, токсиологические анализы и требования для клинических исследований биоподобных препаратов. Главная цель — продемонстрировать, что биоподобные препараты сходны с исходным препаратом с точки зрения качества, безопасности и эффективности. Биоподобные препараты рассматриваются в каждом конкретном случае на индивидуальной основе, отражающей всю сложность и разнообразие анализируемых препаратов.

Весьма поучительный для нас факт — в Европе до сих пор не утверждён EMA ни один из биоподобных инсулинов, несмотря на то, что ряд компаний сообщают о доступности точного воспроизведения таких продуктов. Из разрешенных к применению для лечения диабета 1 и 2 типов есть только инсулины человеческие генно-инженерные и инсулиновые аналоги трёх компаний — Ново Нордиск, Эли Лилли и санофи-авентис, доказавшие в масштабной международной клинической практике высокую эффективность и безопасность своих продуктов.

Европейское медицинское агенство по лекарственным средствам считает также, что вступление биоподобных препаратов на рынок требует прозрачного, объективного распространения информации среди медицинских работников, имеющих право назначать рецептурные препараты, и среди других работников здравоохранения. Для принятия обоснованных терапевтических решений клиницистам нужна всесторонняя информация о биоподобных препаратов и биофармацевтических препаратах в целом.

… а как у нас?

Всё увеличивающееся количество воспроизведённых биологических препаратов на российском рынке (например, только для эритропоэтина — биопрепарата, совершившего революцию в лечении анемии, их уже 10) — вызывает определённую тревогу относительно эффективности и безопасности данных копий.

Как это ни удивительно, но в федеральном законе №86 «О лекарственных средствах» отсутствует понятие «биологического ЛС», «воспроизведённого биологического ЛС». И в нашей стране биоподобные препараты регистрируются по тем же правилам, что и дженерики; дополнительных исследований по их эффективности, безопасности в настоящее время не требуется. Таким образом, отечественный фармрынок не имеет нормативно-правовой базы для более тщательного отбора и контроля за этими препаратами.

Российские специалисты всё настойчивее поднимают вопрос о назревшей необходимости скорректировать наши нормативно-правовые документы с учётом опыта международного законодательства: ввести новые понятия «биологическое лекарственное средство» и «воспроизведённое биологическое лекарственное средство»; установить новые правила регистрации и контроля, в том числе предоставлять документы по доклинической и клинической оценке эффективности воспроизведённых биологических ЛС.

Речь идёт также о запрете замены в аптеках биологических ЛС в рамках одного МНН без согласования с врачом, поскольку существует терапевтическая неэквивалентность биоподобных препаратов, что может вызвать серьёзный риск для пациентов получить недостаточную или слишком большую дозу препарата и привести к развитию побочных эффектов.

Очевидно, что чем скорее в России будут приняты меры по регулированию этого сегмента фармрынка, тем будет лучше как для его участников, так и, в конечном счёте, для здоровья всех пациентов.

Обзор подготовила Ольга Трофимова

Оригинал статьи можно найти на Официальном сайте газеты ДиаНовости