Кирстин Браун Франдсен "Новый принцип лечения сахарного диабета II типа"

Введение

Распространенность сахарного диабета II типа быстро нарастает во всем мире. По прогнозам, популяция больных превысит 200 миллионов людей к 2010 году¹. Тревожная тенденция в увеличении числа больных СД II типа вызвала необходимость предложения более жестких рекомендаций по лечению заболевания, в основе которых - улучшение контроля уровня глюкозы в крови.

Инсулинорезистентность и нарушение секреции инсулина (вызванное дисфункцией b-клеток) - два основных патологических состояния, вызывающих гипергликемию при сахарном диабете II типа. В последние годы акцент в лечении заболевания ставился на снижении инсулинорезистентности, в то время как восстановлению функции b-клеток уделялось недостаточное внимание. Тем не менее, нарушение чувствительности к инсулину в большей степени связано с ожирением, чем с самим сахарным диабетом. Как известно, инсулинорезистентность выявляется не только у пациентов с сахарным диабетом II типа, но и людей без диабета. У лиц с артериальной гипертензией, дислипидемией, беременностью, аутоиммунной патологией, гиперандрогенией может нарушаться чувствительность к инсулину в отсутствие нарушенной толерантности к углеводам. Напротив, нарушение функции b-клеток имеет место только при сахарном диабете².

Дефект секреции инсулина у больных с сахарным диабетом II типа проявляется в связи с приемом пищи и характеризуется замедленным инсулиновым ответом и снижением амплитуды и пика инсулиновой секреции³. Однако повышение инсулиновой секреции может быть более длительным, по сравнению с таковым у здоровых людей. Инсулиновая секреция в позднем постпрандиальном периоде и в состоянии натощак находится в нормальных пределах, но во время резких подъемов гликемии отмечается относительный дефицит инсулина, т.е. секреция инсулина недостаточна для преодоления имеющейся гипергликемии.

Современные подходы в лечении сахарного диабета II типа

Основа лечения сахарного диабета II типа - диета и физические нагрузки, однако, по мере прогрессирования заболевания и нарушения функции b-клеток многие пациенты нуждаются в назначении сахароснижающих препаратов. К наиболее часто назначаемым пероральным сахароснижающим препаратам (ПССП) первого выбора относятся производные сульфонилмочевины и метформин. В дальнейшем для достижения хорошего метаболического контроля приблизительно 15-20% пациентов нуждаются в инсулинотерапии либо в режиме монотерапии, либо в комбинации с ПССП^{4, 5}.

Производные сульфонилмочевины стимулируют инсулиновую секрецию, но не приводят к нормализации профиля секреции инсулина. Большинство производных сульфонилмочевины имеют относительно медленное начало действия и не стимулируют раннее высвобождение инсулина в связи с приемом пищи. В то же время производные сульфонилмочевины имеют достаточно большую длительность действия и стимулируют секрецию инсулина в позднем постпрандиальном периоде, после того как всасывание глюкозы завершилось. Длительная стимуляция выработки инсулина может сопровождаться тяжелыми побочными эффектами у пациентов с хорошим контролем и может вызывать гипогликемические состояния. Дополнительные приемы пищи позволяют избежать подобных реакций, но приводят к увеличению массы тела. Поддержание постоянно повышенного уровня гликемии также может предупреждать гипогликемии, но повышает риск сосудистых осложнений.

НовоНорм ® и принцип прандиальной регуляции гликемии

НовоНорм ® (репаглинид) - первый пероральный сахароснижающий препарат из нового класса прандиальных регуляторов гликемии, разрешенных к применению пациентами с сахарным диабетом II типа. НовоНорм ® вызывает быструю стимуляцию высвобождения инсулина, при этом обладая короткой длительностью действия (период достижения максимальной концентрации препарата в плазме и период полувыведения ограничены 1 часом)⁶. На сегодняшний день это - пероральный сахароснижающий препарат самого короткого и быстрого действия. Препрандиальное назначение препарата НовоНорм ® восстанавливает у больных сахарным диабетом II типа профиль секреции инсулина, близкий к нормальному профилю, наблюдаемому у здоровых лиц. Кроме того, благодаря быстрому и короткому действию, Ново-Норм ® не вызывает гиперинсулинемию между приемами пищи и в ночное время и, таким образом, снижает риск гипогликемии. НовоНорм ® может также улучшать функцию b-клеток по мере улучшения гликемического контроля и снижения эффекта глюкотоксичности на b-клетки.

Эффект препарата на секрецию инсулина, связанную с приемом пищи, оценивался в 4-недельном двойном слепом клиническом исследовании. Пациенты получали одинаковую суточную дозу препарата НовоНорм ®: в одной группе - утром и вечером, в другой - препрандиально, перед каждым основным приемом пищи⁷. Прием препарата перед каждым основным приемом пищи вызвал достоверное улучшение гликемического контроля (HbA_1c1 снизился на 1% - с 7.5 до 6.5%, р<0.05) со снижением постпрандиальной и базальной гликемии. Достоверных изменений в уровне HbA_1c при приеме препарата только перед завтраком и ужином не отмечалось, что подтвердило эффективность именно препрандиального приема препарата НовоНорм &reg. Профиль инсулиновой секреции отражал короткую длительность действия препарата - уровень инсулина снизился до исходного к следующему приему пищи, и не отмечалось повышения уровня инсулина в плазме в течение ночи. Таким образом, НовоНорм ® обеспечивает 24-часовой метаболический контроль, исключая необходимость в постоянно повышенном уровне инсулина.

Концепция, лежащая в основе препарата НовоНорм ®: "прием пищи - прием препарата, пропуск приема пищи - пропуск приема препарата", была подтверждена в следующем исследовании: пациенты с сахарным диабетом II типа получали фиксированный, З-разовый прием пищи и три препрандиальные дозы препарата в день, или гибкий режим приема пищи альтернативно - два, три или четыре приема пищи с препрандиальным дозированием препарата⁸. Во всех группах через 3 недели от начала исследования был достигнут равный гликемический контроль, независимо от числа приемов пищи. Уровень инсулина в плазме крови снижался до базального уровня через 2-3 часа, т.е. не отмечалось гиперинсулинемии.

Ни в одной группе не было зарегистрировано гипогликемических реакций. Таким образом, исследование подтверждает эффективность препрандиальногодозирования препарата НовоНорм ® при гибком режиме приема пищи.

Другим преимуществом принципа прандиальной регуляции гликемии является минимальный риск гипогликемических реакций при гибком приеме пищи у пациентов с хорошим контролем заболевания. Пациенты с СД II типа с хорошим контролем (гликемия натощак 5-7.8 ммоль/л), достигнутым на фоне приема глибенкламида или препарата НовоНорм ®, пропускали обеденный прием пищи. Пациенты, получавшие НовоНорм ®, пропускали обеденный прием препарата, пациенты в группе глибенкламида получали препарат перед завтраком или перед завтраком и ужином, в соответствии с инструкцией. В период между 13.00 и 17.00 в группе глибенкламида 6 из 25 пациентов (24%) имели гипогликемические реакции со снижением уровня глюкозы в крови ниже 2.6 ммоль/л. В группе препарата НовоНорм ® гипогликемических эпизодов при пропуске обеденного приема пищи зарегистрировано не было, уровень гликемии оставался стабильным на уровне нормогликемии⁹.

Эффективность препарата НовоНорм ®

В сравнении с плацебо НовоНорм ® снижал уровень гликемии натощак и постпрандиально, соответственно, на 3.4 ммоль/л и 5.8 ммоль/л и уровень HbA_1c на 1.7%¹⁰. Эффективность препарата НовоНорм ® оценивалась у пациентов с СД II типа, ранее получавших лечение производными сульфонилмочевины. Больные переводились на НовоНорм ® (n=83) или глибенкламид (n=78). Через 14 недель в группе приема препарата НовоНорм ® был достигнут такой же общий контроль гликемии, что и р группе глибенкламида (HbA_1c - 7.5% и 7.6% соответственно)¹¹.

В недавно проведенном исследовании оценивалась эффективность двух минимальных доз репаглинида (0.5 и 1 мг), назначаемых препрандиально с 2-4 основными приемами пищи, в сравнении с плацебо. Через 16 недель лечения репаглинидом уровень HbA_1c был ниже 6.5% у 50% пациентов и ниже 7.5% у 84% пациентов. Репаглинид был в равной степени эффективен в плане снижения уровня НЬА_1c у пациентов без избытка (ИМТ<25) и с избытком (ИМТ>30) массы тела. Кроме того, эффективность препарата не зависела от возраста пациентов. В исследовании было показано, что гибкий режим приема пищи - важный фактор для пациентов. Около 33% пациентов предпочли гибкий режим приема пищи: 25% пациентов преимущественно имели 2-разовый режим приема пищи, с пропуском одного основного приема, и 6-8% пациентов имели 4 основных приема пищи в день. Приведенные результаты свидетельствуют о необходимости гибкого, безопасного и эффективного лечения в аспекте возможного изменения частоты основных приемов пищи.

Эффективность препарата НовоНорм ® в комбинации с метформином оценивалась у больных с недостаточным контролем на фоне приема метформина¹². Эффективность комбинированной терапии оценивалась в сравнении с монотерапией метформином или монотерапией препаратом НовоНорм &reg. Монотерапия препаратом НовоНорм ® была в равной степени эффективна в сравнении с монотерапией метформином в плане улучшения гликемического контроля - 25% пациентов достигли хорошего контроля гликемии (HbA_1c<7%) через 3 месяца от начала лечения. У пациентов, получавших НовоНорм ®, отмечалось меньше побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, в частности, диарея отмечалась у 30% пациентов, получавших метформин, и лишь у 7% больных, получавших НовоНорм &reg. Комбинированная терапия НовоНорм ®/метформин была более эффективна, чем монотерапия обоими препаратами: у 60% пациентов был достигнут хороший контроль гликемии (HbA_1c<7%), не осталось ни одного пациента с уровнем HbA_1c>9%. Улучшение гликемического контроля не сопровождалось тяжелыми гипогликемиями¹².

Эффективность препарата НовоНорм ® зависит от наличия остаточной секреторной функции b-клеток. Таким образом, в том случае, если пациент не отвечает на прием препарата, единственной альтернативой может быть инсулинотерапия. Применение препаратов, улучшающих чувствительность к инсулину, также нерациональна в этой ситуации, поскольку уровень циркулирующего инсулина слишком низок для того, чтобы улучшить чувствительность к нему периферических тканей.

Гипогликемии и другие аспекты безопасности приема препарата

Гипогликемия, как правило, не рассматривается как важная проблема в лечении больных СД II типа, хотя тяжелые эпизоды гипогликемии отмечаются в данной популяции больных. Риск гипогликемии повышается при более агрессивном подходе к терапии. Препрандиальноедозирование препарата НовоНорм ® снижает частоту тяжелых гипогликемий у пациентов с сахарным диабетом II типа при равном или лучшем контроле в сравнении с производными сульфонилмочевины (частота тяжелых гипогликемий 0.57% и 1.01%, соответственно). Несмотря на то, что пациенты с СД II типа при плохом гликемическом контроле редко испытывают гипогликемии, у них достаточно высок риск развития микро- и макрососудистых осложнений. Плохой метаболический контроль является существенным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом II типа^13-15.

Многие препараты, применяющиеся в терапии СД II типа, выделяются почками (в частности, метформин, глибенкламид, амарил). Любое нарушение функции почек, в частности, у пожилых пациентов, может вызвать аккумуляцию препарата в тканях и развитие тяжелых побочных реакций. НовоНорм ® метаболизируется в печени и выделяется преимущественно (90%) с желчью¹⁶. Результаты исследования по применению препарата у пациентов с нарушенной функцией почек свидетельствуют о том, что НовоНорм ® может применяться у этой категории больных без риска повышения частоты гипогликемий¹⁷.

НовоНорм ® слабо взаимодействует с другими препаратами, но необходимо учитывать, что любой препарат, ингибирующий или стимулирующий изоэнзим цитохром Р450 ЗА4, может влиять на метаболизм препарата НовоНорм &reg. НовоНорм ® не оказывал влияния на фармакокинетику или безопасность приема дигоксина¹⁸, теофиллина и варфарина (антикоагулянта) при совместном назначении здоровым добровольцам. Также назначение антагониста Н₂-рецепторов циметидина не влияло на фармакокинетику препарата НовоНорм ®¹⁹.

У пациентов с сахарным диабетом II типа значительно повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний²⁰. В связи с этим, любой вызванный лечением побочный эффект в плане влияния на сердечнососудистую систему должен тщательно отслеживаться. Что касается частоты побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне приема препарата НовоНорм ® у пациентов с сахарным диабетом II типа, она не выходила за рамки спектра побочных явлений, вызываемых производными сульфонилмочевины.

Механизм действия препарата НовоНорм ®

В нормальной b-клетке метаболизм глюкозы вызывает повышение внутриклеточного уровня АТФ, что вызывает закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов и деполяризацию клеточной мембраны. Деполяризация вызывает открытие потенциал-зависимых кальциевых каналов, и внеклеточный кальций поступает в b-клетку; последующее повышение внутриклеточного содержания кальция вызывает высвобождение инсулина из инсулиновых гранул. Начавшись, процесс высвобождения инсулина продолжается в течение 4-6 минут, даже если уровень глюкозы быстро снижается.

НовоНорм ® стимулирует естественный процесс высвобождения инсулина, связываясь на мембране b-клетки с определенным участком, отличным от места связывания производных сульфонилмочевины, и вызывая закрытие АТФ-зависимых калиевых каналов²¹. В отличие от производных сульфонилмочевины, НовоНорм ® не подавляет биосинтез инсулина в b-клетке и не вызывает высвобождение инсулина каким-либо иным механизмом, помимо закрытия калиевых каналов. Производные сульфонилмочевины могут вызывать прямой экзоцитоз инсулина из b-клеток и стимулировать секрецию инсулина в отсутствие глюкозы; НовоНорм ® стимулирует инсулиновую секрецию только в присутствии глюкозы²¹. Потенциальная важность этих исследований, проведенных in vitro, будет оцениваться в клинике. Сохранение функции b-клетки и достижение удовлетворительного контроля без избыточной стимуляции инсулиновой секреции могут увеличить "продолжительность жизни" b-клеток. Это важный фактор в лечении, поскольку данные Английского проспективного исследования по сахарному диабету II типа (UKPDS) свидетельствуют о том, что прогрессирование заболевания может быть связано со снижением функции b-клеток²², а не изменением чувствительности к инсулину.

Заключение

НовоНорм ® - первый препарат, представляющий концепцию прандиальной регуляции гликемии. Коррегируя нарушенный профиль секреции инсулина в связи с приемами пищи, препарат позволяет достигнуть стабильного 24-часового метаболического контроля. НовоНорм ® также может оказывать положительный эффект на резервную функцию b-клеток в долгосрочном плане, но этот факт нуждается в подтверждении длительными клиническими испытаниями. НовоНорм ® позволяет добиться хорошего контроля гликемии при гибком режиме питания, с низким риском тяжелых гипогликемий.

Список литературы:

1. McCarty D, Zimmet P. Diabetes 1994 to 2010: global estimates and projections. Melbourne: Internal ional Diabetes Institute, 1994.

2. Polonsky KS. Given BD. Hirsch L, et al. Quantitative study of insulin secretion and clearance in normal and obese subjects. J Clin Invest 1988: 81: 435-41.

3. Polonsky KS, Given BD, Hirsch LJ, et al. Abnormal patterns of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus. NEngJMed 1988; 318:1231-9.

4. Lean MEJ, Powrie JK, Anderson AS, Garthwaite PH. Obesity, weight loss and prognosis in NIDDM. Diabet Med 1990: 7: 228-33.

5. Catling W, Houston AC, Hill RD. The prevalence of diabetes mellitus in a typical English community J R Coil Physicians Lond 1985: 19: 248-50.

6. Oliver S, Ahmad S. Windfeld K, Hatorp V. Pharmacokinetics and bioavailability of repaglinide, a new ОНА for patients with NIDDM. Diabetologia 1997: 40 (suppl 1): A320.

7. Damsbo P, Andersen PH, Lund S, Porksen N. Improved glycaemic control with repaglinide in NIDDM with 3 times daily meal-related dosing. Diabetes 1997: 46 (suppl 1): A34.

8. Marbury TC, Hatorp V, Damsbo P, MUller PG. Repaglinide can be given in a flexible preprandial dos.ng regimen in patients with Type 2 diabetes. Diabetes 1998: 47 (suppl 1): A355.

9. Tronier В. Marbury TC, Damsbo P, Windfeld K. A new oral hypoglycaemic agent, repaglinide, minimises risk of hypoglycaemia in well-controlled NIDDM patients. Diabetologia 1995: 38 (suppl 1): Abstract 752.

10. Goldberg RB, Brodows RG, Damsbo P, for the Repaglinide study group. A randomized, placebo-controlled trial of repaglinide in the treatment of Type 2 diabetes. Diabetes 1998: 47 (suppl 1): A98.

11. Landgraf R, Bilo HJG. Repaglinide vs. glibenclamide: a 14-week efficacy and safety comparison. Dicibetes 1997: 46 (suppl 1): A162.

12. Moses RG, Slobodniuk R, Donnelly T, et al. Additional treatment with repaglinide provides significant improvement in glycaemic control in NIDDM patients poorly controlled on metformin. Diabetes 1997: 46 (suppl 1): A93.

13. Kuusisto J, Mykkanen L, Pyorala K, Laakso M. NIDDM and its metabolic control predict coronary heart disease in elderly sub jects. Diabetes 1994: 43: 960-7.

14. Lehto S, Ronnernaa T. Haffner SM, Pyorala K, Kallio V, Laakso M. Dyslipidemia and hyperglycaemia predict coronary heart dis ease events in middle-aged patients with NIDDM. Diabetes 1997: 46: 1354-9.

15. Turner RC, Millns H, Neil HA, et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23). BMJ 1998; 316: 823-8.

16. Van Heiningen PNM, Hatorp V. Van Lier JJ, Van de Merbel NC, Jonkman JHG. Disposition of one dose of 14C-repaglinide during non-labelled repaglinide multiple dosing. Diabetes 1998: 47 (suppl 1): A355.

17. Marbury TC, Hatorp V. Pharmacokinetics of repaglinide after single and multiple doses in patients with renal impairment corn pared with normal healthy volunteers. Diabetes 1998; 47 (suppl 1): A357.

18. Schwietert HR, Wemer J, Jonkman JHG, Thomson MS, Hatorp V. Co-administration of repaglinide does not affect digoxin phar macokinetics. European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics 1997.

19. Schwietert HR, Wemer J, Jonkman JHG, Hatorp V, Thomson MS. No change in repaglinide pharmacokinetics with cimetidine coadministration. European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics 1997.

20. Laakso M, Kuusisto J. Epidemiological evidence for the association of hyperglycaemia and atherosclerotic vascular disease in noninsulin-dependent diabetes mellitus. Ann Med 1996; 28: 415-8.

21. Fuhlendorff J, Rorsman P, Kofod H, et al. Stimulation of insulin release by repaglinide and glibenclamide involves both common and distinct processes. Diabetes 1998; 47: 345-51.

22. UK Prospective Diabetes Study. U.K. prospective diabetes study 16. Overview of 6 years' therapy of type II diabetes: a progres sive disease. Diabetes 1995; 44:> 1249-58.

Источник: http://medi.ru/doc/05102.htm