171 дней, 7 часов, 46 минуты

До всемирного дня диабета!

Атеросклероз – синдром адаптации к гиперволемии и гипертонии

Атеросклероз, который значительно чаще встречается при сахарном диабете, также развивается как результат взаимодействия нескольких факторов риска, к которым относятся гиперлипидемия и дислипидемия, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, гипертензия, повышенная агрегация тромбоцитов, повышение свертываемости крови, снижение фибринолиза, нарушение функции эндотелия сосудов. При сахарном диабете наблюдается [Мацкевичус З.К., 1987] усиление синтеза и отложения коллагена, входящих в состав базальных мембран. Инсулин усиливает катаболизм мембранных коллагенов, способствуя структурной нормализации патологически утолщенных мембран. Инсулин замедляет процесс деградации II типа в матриксе гиалинового хряща.

Связь инсулинорезистентности с активностью атеросклеротических процессов отмечалась неоднократно [Диденко В.А., 1999, Моисеев В.С. и др., 1995, Красильникова Е.И. и др., 1996]. Показано, что использование больших доз инсулина вызывает неблагоприятные сдвиги липидного спектра крови и иммунологических показателей, которые могут участвовать в развитии и прогрессировании атеросклероза и сохраняются даже при снижении доз инсулина [Красильникова Е.И. и др., 1996].

Современные исследования молекулярной биологии раскрыли механизмы гуморальных и клеточных реакций, которые формируют этапы атерогенеза, однако вопрос об этиологическом факторе, который инициирует атеросклероз, и по сей день остается предметом дискуссии [Ridker P.M., и др. 1998]. Многие этиологические факторы [Титов В.Н.,1991], которые запускают единые механизмы морфогенеза, дают основание рассматривать атеросклероз не как нозологическую форму заболевания, а как синдром.

Специфичность атеросклероза детерминирует тканевая инсулинорезистентность: чем “большим является в клетках дефицит эссенциальных ЖК”, тем “выше в крови уровень холестерина, точнее, полиеновых эфиров холестерина)” [Титов В.Н., 1999].

Повреждающее действие избыточного инсулина подтверждается обнаружением некротизированных клеток - эндотелиоцитов, макрофагов. Полагаем, что некрозу подвергнулись клетки не успевшие отреагировать тканевой инсулинорезистентностью. В ответ на гибель клеток запускается синдром аутоимунного неспецифического воспаления. Моноциты поглощают в крови и тканях эндогенные макромолекулы белка после их физиологической денатурации (перекисное окисление, гликирование, формирование иммунных комплексов) [Маянский Ф.Н. 1990].

Массивная клеточная гибель наряду с накоплением липидной и коллагеновой массы, скоплением пенистых клеток, гладкомышечных элементов и макрофагов является одной из основных морфологических характеристик атеросклеротической бляшки. Основной вклад в суммарную клеточную гибель вносит апоптоз. Все клеточные элементы, обнаруживаемые в атеросклеротических бляшках, подвергаются программированной гибели [Сторожаков Г.И., Утешев Д.Б., 2000].

Исследователями отмечается, что повреждение эндотелия вызывает не механическая травма, а сопутствие гемодинамического стресса. Он вызывает структурную перестройку эндотелиального актинового цитоскелета, в результате которой происходит локальное повышение проницаемости сосудистой интимы. Нарушение барьерной функции эндотелия приводит к инфильтрации субэндотелиального слоя клетками крови (лимфоцитами и макрофагами), белками плазмы (альбумином, С-реактивным белоком, сывороточным амилоидом А и др.), усилению секреции сосудосуживающего эндотелина-1. Наблюдается локальный синтез холестерина в сосудистой стенке, повышение синтеза и секреции коллагена и эластина. Это приводит к утолщению, снижению элластичности стенок артерий.. Накопление продуктов метаболизма блокирует дренажную систему ткани.

Предполагают [Сторожаков Г.И., Утешев Д.Б., 2000], что в патогенезе атеросклероза коронарных сосудов сердца участвует апоптоз. При этом апоптоз должен "работать" практически на всех уровнях процесса: он должен элиминировать поврежденные эндотелиальные клетки сосудов, удалять мигрировавшие в интиму гладкомышечные клетки, устранять нагруженные липидами пенистые клетки и т.д. И действительно, на финальных стадиях эволюции атеромы, особенно в ядре атеросклеротической бляшки, состояние гиперплазии сменяется гипоплазией. Однако на начальных этапах развития атеросклероза этого не происходит. Другими словами, можно заподозрить общую несостоятельность апоптоза как ключевого фактора в патогенезе атеросклероза. Отсюда логическим продолжением будет допущение того, что существует некий единый механизм, контролирующий апоптоз всех клеток внутри органа или организма в целом. Полагаем, что его способна вызвать инсулинорезистентность.

Фиброзные бляшки предшествуют окклюзии сосудов. Их локализация фокальна, они не всегда располагаются на месте ранее существовавших жировых уплотнений. Характерная локализация фиброзных бляшек, определяется гемодинамическими условиями [Gerrity R. 1990]. Эти области характеризуются повышенной проницаемостью эндотелия и накоплением различных макромолекул даже у здоровых животных. В условиях же гиперлипидемии в этих участках наблюдается увеличение поглощения и накопления атерогенных липопротеидов низкой плотности через интактный эндотелий сосудов.

Гистологически такие бляшки состоят из нескольких слоев гладкомышечных клеток, некоторые из которых окружены липидсодержащими коллагеновыми фибриллами, фрагментами эластина и различными матричными соединениями, содержащими большое количество протеогликанов, образующими своеобразную “фиброзную шапочку”, которая отличается от основной бляшки количеством “липидсодержащих” макрофагов, а также значительным количеством внеклеточных липидов и различных некротических клеточных фрагментов. Фиброзные бляшки со временем подвергаются различным повреждениям. вследствие некроза, кальцификации, интрамурального тромбоза, что приводит к резкому увеличению их объема и блокаде (окклюзии) просвета сосуда.

Кальцификация сосудов является важной особенностью атеросклероза, но механизмы сосудистой кальцификации все еще неизвестны. Поскольку связанные с костью белки, такие, как остеонектон и Gla белок матрикса, были обнаружены в кальцифицированных сосудистых тканях, кальцификация стала рассматриваться как организованный, регулируемый процесс, сходный с минерализацией ткани кости. Клетки гладкомышечной мускулатуры сосудов сейчас рассматривают как ответственные за сосудистую кальцификацию. Апоптоз гладкомышечных клеток, по-видимому, является ключевым фактором в этом процессе, в то время как другие факторы, включая межклеточные взаимодействия (макрофагов и гладкомышечных клеток), липидов и уровень неорганического фосфата плазмы модулируют процесс кальцификации [Trion A, van der Laarse A., 2004].

Сосуды больных с атеросклерозом способны выдержать внезапные, чрезмерные и длительные повышения АД без видимых дефектов. Вместе с тем формирование атеросклеротической бляшки может являться механизмом окклюзии сосуда, питающего область органа с наиболее выраженными процессами дистрофии, выключая его из общего кровотока. Это подтверждается преобладанием ишемических осложнений атеросклероза и редкостью геморрагических. Заболеваемость ишемическим инсультом при сахарном диабете в 2–3 раза выше по сравнению с общей заболеваемостью [Stegmayr B., Asplund K., 1995].

На основании четкой связи начала атеросклероза с нарушением проницаемости для липопротеидов, обнаружением при атеросклерозе погибших клеток, сопутствия репаративного воспаления, связь локализации фиброзных бляшек с гемодинамическими условиями, кальцификации с избытком кальция, полагаем, что атерогенез является компенсаторным защитным механизмом, направленным на укрепление стенки сосуда, препятствуя его разрыву.