Климакс и диабет

 О.Р. Григорян, М.Б. Анциферов, И.И. Дедова

Государственное учреждение Эндокринологический Научный центр РАМН.

Аннотация

В данных методических рекомендациях изложен современный подход к использованию заместительной гормональной терапии с учетом клинико - метаболических и гормональных особенностей у женщин, больных сахарным диабетом 1 и 2 типа в период пери- и постменопаузы. Рекомендации предназначаются для врачей - гинекологов, эндокринологов и специалистов широкого профиля.

Введение

В последние годы активное внедрение в клиническую практику заместительной гормональной терапии (ЗГТ) позволили уменьшить проявления климактерического синдрома, улучшить качество жизни женщин, проводить профилактику поздних обменных нарушений, таких как атеросклероз, болезнь Альцгеймера. Вместе с тем, до настоящего времени, заместительная гормональная терапия у женщин, больных сахарным диабетом (СД) не заняла должного места в практической медицине. Основными причинами отрицательного отношения врачей и пациенток, больных СД к заместительной гормональной терапии являются, во-первых, отсутствие четкого междисциплинарного взаимодействия в работе акушеров-гинекологов и эндокринологов, во-вторых, распространенное среди пациентов и врачей убеждение, что заместительная гормональная терапия и СД несовместимы. Однако, частота встречаемости сахарного диабета 2 типа значительно увеличивается у женщин в возрасте старше 50 лет, а общая распространенность этого заболевания у пациенток в возрасте 55 - 64 лет на 60 - 70% больше, чем у мужчин. Все это свидетельствует о необходимости развития данного направления, грамотном использовании научно-обоснованных принципов планирования заместительной гормональной терапии у женщин больных сахарным диабетом в работе врачей различных специальностей.

Представленные методические рекомендации разработаны для врачей-гинекологов, эндокринологов, терапевтов. В них обобщены современные представления о возможностях заместительной гормональной терапии в профилактике и лечении заболеваний, имеющих эстрогенодефицитную природу у женщин, больных сахарным диабетом в период пери- и постменопаузы. С позиции профилактической эндокринологии представлена лечебная и превентивная тактика в отношении ранних и поздних проявлений менопаузального синдрома у данной категории больных.

Патогенез менопаузального синдрома у женщин с сахарным диабетом 1 и 2 типа

Сахарный диабет 1 типа (СД 1 типа) встречается у 5 - 10% больных сахарным диабетом. В основе данного заболевания лежит деструкция b - клеток поджелудочной железы с развитием абсолютной инсулиновой недостаточности. Наследственная предрасположенность к возникновению данного заболевания выявляется не всегда. Однако, имеется ассоциация с HLA- гаплотипами (HLA DR3 -B8, DR4- B15B15C2-1, C4, A3, B3, Bfs, DR4, Dw4, Dow6), а также обнаруживаются аутоантитела к антигенам b - клеток поджелудочной железы. Для него характерно быстрое начало, нередко с выраженным кетоацидозом. У женщин, страдающих СД 1 типа и достигших возрастной рубеж 35- 45 лет в большинстве случаев выявляются поздние осложнения различной степени выраженности в виде диабетической ретинопатии, нефропатии, полинейропатии и др.

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа составляют 90 - 95% от общего числа больных СД. Данное заболевание развивается постепенно, нередко на фоне ожирения, а возраст его дебюта - после 35 - 40 лет. Частота встречаемости СД 2 типа у женщин в возрасте 60-70 лет составляет 10 - 20 % и 3 - 5 % в возрасте 40 - 50 лет. 80-ти летний возрастной рубеж увеличивает количество заболевших СД 2 типа женщин в популяции в среднем еще на 17-20 %.

Патогенез СД 2 типа определяется двумя основными механизмами: инсулинорезистентностью и нарушением функции b - клеток. Современная женщина около трети своей жизни проводит в состоянии постменопаузы и именно для этой возрастной категории отмечается высокая распространенность сахарного диабета 2 типа и ожирения, что может быть объединено таким понятием, как «менопаузальный метаболический синдром» (ММС). Поэтому каждый практикующий врач должен иметь представление о клинико-метаболических и гормональных изменениях, происходящих в этот период в организме женщины, больной СД. Уже в период пременопаузы происходит возрастное снижение функции яичников, истощение фолликулярного аппарата, изменение секреции гормонов яичниками и чувствительности фолликулов к гонадотропинам. Кроме физиологического снижения уровня эстрогенов, ММС включает в себя нарушения углеводного обмена, артериальную гипертензию, нарушения гемостаза, ожирение, остеопороз или остеопению. Кроме этого, падение уровня эстрогенов в менопаузе связано с увеличением числа факторов риска атерогенеза, что ведет к развитию ИБС, артериальной гипертонии и инсультов. А физиологическое старение можно рассматривать как инсулинорезистентное состояние.

Для фазы постменопаузы характерно развитие гипергонадотропного гипогонадизма. Механизм нейроэндокринного расстройства на уровне гипоталамической и лимбической системы в этот период заключатся в снижении допаминергического тонуса и в увеличении норадренергического тонуса, что связано со снижением опиоидергической активности b-эндорфинов и ухудшением деятельности серотонинергической системы. Клинические проявления расстройств гипоталамической системы: приливы и повышенная потливость, развитие гипертензии и ожирения, перемены настроения, беспокойство, депрессия, головные боли. Нарушения познавательных функций отражают расстройства функционирования лимбической системы.

В осуществлении нейроэндокринной функции главная роль принадлежит нейростероидам, эффект которых реализуется, вероятно, через активацию и ингибирование активности рецепторов к g-аминобутировой кислоте типа «а» (GABAa). Последняя вызывает гиперполяризацию мембран нейронов и снижение уровня возбудимости ЦНС. В связи с этим в менопаузальный период происходит не только физиологическая перестройка, но и психологическая, что необходимо учитывать при коррекции и профилактике проявлений менопаузального синдрома. Как уже было отмечено, распространенность сахарного диабета 2 типа значительно увеличивается у пациенток в возрасте старше 50 лет и гораздо чаще встречается у женщин, чем у мужчин аналогичного возраста. Возможно, что менопауза оказывает определенное влияние на повышение распространенности СД в этой возрастной группе женщин.

Общеизвестно, что уровень глюкозы в крови определяется взаимодействием на уровне мышечной ткани (снижение уровня постпрандиальной гликемии); печени (поддержание уровня глюкозы натощак) и b - клеток поджелудочной железы (секреция необходимого количества инсулина). С биохимической точки зрения, инсулин активирует фосфорилирование рецепторов, наряду с фосфорилированием производных тирозина - множественных инсулинорецепторных субстратов (например, IRS-1, IRS- 2) и многие формы фосфатидилинозитол - 3 (PI-3) киназы. Снижение чувствительности рецепторов b-клеток ухудшает глюкозостимулированную секрецию инсулина (но не L-аргининстимулированную секрецию инсулина) и приводит к развитию нарушенной толерантности к углеводам (НТГ) или СД 2 типа. Кроме того, в период постменопаузы требуется больше инсулина для регуляции продукции глюкозы печенью, а его секреция b-клетками компенсирует резистентность к его действию на уровне мышц и печени.

В последние годы отмечена связь между инсулинорезистентностью и гиперандрогенемией. По данным наших исследований, 80% женщин с уже имеющимися нарушениями углеводного обмена, в период постменопаузы имеют более низкий уровень секс-связывающего глобулина (ССГ) и повышение свободного тестостерона в сыворотке крови параллельно с инсулинорезистентностью. Низкие концентрации ССГ и висцеральное ожирение оказывают дополнительный неблагоприятный эффект на инсулинорезистентность. Кроме того, гиперандрогения у женщин в постменопаузе может самостоятельно вызывать инсулинорезистентность, которая в свою очередь может привести к гиперандрогенемии за счет продукции андрогенов яичниками и снижения выработки ССГ печенью на фоне гиперинсулинемии.

Висцеральное ожирение также напрямую связано с состоянием инсулинорезистентности. Висцеральное ожирение представляет собой состояние, при котором интроперитонеальный жир оказывает прямое влияние на печень, изменяя портальное кровообращение. Сама же висцеральная жировая ткань является более метаболически активной, чем подкожная жировая клетчатка. После наступления менопаузы отмечается увеличение количества висцерального жира, который может оказывать влияние на метаболические процессы вне зависимости от степени выраженности подкожно-жировой клетчатки.

В последнее время большое внимание уделяется нарушениям липидного обмена, как основного фактора риска развития атеросклероза у женщин старше 50 лет. Тканевая резистентность к инсулинзависимой утилизации глюкозы и инсулиновой супрессии неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) непосредственно связана с нарушениями в регуляции уровня липидов и липопротеинов. НЭЖК плазмы являются первичными продуктами липолиза триглицеридов в жировой ткани (рис.3). Увеличение концентрации инсулина после приема пищи в норме подавляет НЭЖК плазмы крови путем ингибирования гормоночувствительной липазы, а так же энзима, отвечающего за липолиз.

Инсулин так же может снижать уровень НЭЖК плазмы, повышая их реэстерификацию в жировой ткани с целью накопления триглицеридов. У больных, резистентных к супрессивному эффекту инсулина на липолиз жировой ткани, уровни НЭЖК повышены. Инсулинорезистентность влияет на метаболизм эстрогенов, частично снижая их кардиопротективный эффект. Этим феноменом можно объяснить различную склонность мужчин и женщин, больных СД 2 типа, к развитию атеросклероза: наличие заболевания в 3-4,5 раза увеличивает риск развития ИБС у женщин, и только в 1,2 - 2,5 раза у мужчин.

Менопаузальный синдром у женщин с сахарным диабетом

У женщин с сахарным диабетом 2 типа начало климактерия приходится на возраст 47-54 лет, менопауза наступает в 46-55 лет; средняя продолжительность менструальной функции составляет 36 - 40 лет, а длительность климактерического синдрома - 3,5 - 4,5 года. У 80% больных выявляется средняя степень тяжести климактерического синдрома. При этом превалируют жалобы вегето-сосудистого характера. У 60 % пациенток наступление климактерического синдрома происходит в осенне-весенний период на фоне декомпенсации основного заболевания, значительно ухудшая его течение. Интересно отметить тот факт, что у 90% женщин, заболевших СД 2 типа, задолго до менопаузы (в возрасте до 40- 45 лет) период завершения менструальной функции не отличается от их здоровых сверстниц. У 56% женщин, заболевших СД 2 типа в возрасте 50 - 54 лет, менопауза наступает в течение 6-12 месяцев от дебюта заболевания. У 86% женщин с сахарным диабетом 2 типа на первый план выступают жалобы со стороны урогенитального тракта. По данным наших исследований, 87% женщин, больных СД 2 типа, предъявляют жалобы на сухость, зуд и жжение во влагалище; 51% - на диспареунию; 45,7% - на цисталгию и 30% на недержание мочи. Это обусловлено тем, что снижение уровня эстрогенов после наступления менопаузы приводит к прогрессирующим атрофическим процессам в слизистой уретры, влагалища, мочевого пузыря, связочном аппарате тазового дна, в периуретральных мышцах.

Однако, у женщин СД 2 типа на фоне возрастного эстрогенового дефицита важную роль в развитии мочевых инфекций играют: снижение иммунитета, длительная глюкозурия, развитие висцеральной нейропатии с поражением мочевого пузыря. При этом формируется нейрогенный мочевой пузырь, нарушается уродинамика и постепенно нарастает объем остаточной мочи, что создает благоприятные условия для восходящей инфекции. Указанные выше процессы лежат в основе формирования нейрогенного мочевого пузыря.

Естественно, что все описанные факторы в совокупности с тяжелым эмоциональным стрессом влекут за собой снижение полового влечения у 90 % женщин. Наряду с этим, урогенитальные нарушения приводят сначала к диспареунии, а затем и к невозможности половой жизни, что еще больше усугубляет депрессивное состояние, вызванное возрастным процессом. Эмоционально- психические проявления климактерического синдрома (КС) встречаются практически у всех женщин с СД 2 типа и обусловлены, во - первых, наличием основного заболевания, а также гиперандрогенемией.

Это связано с тем, что гиперинсулинемия приводит к снижению выработки ССГ печенью, а так же повышению продукции яичниками андрогенов. Вазомоторные проявления климактерического синдрома у 80 - 90% женщин больных СД 2 типа выражены слабо (легкая и средняя степень выраженности) и, как правило, на первый план выходят жалобы эмоционально- психического характера. Наиболее часто пациентками предъявляются жалобы на повышенную потливость, приливы жара, учащенное сердцебиение. На второе место у женщин больных СД 2 типа выходят жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы, выявляемые у 70% пациенток.

В основе сердечно-сосудистых заболеваний у данной категории больных лежат: физиологическое снижение эстрогенов в период менопаузы, вызывающее увеличение числа факторов риска атерогенеза, инсулинорезистентность и/или гиперинсулинемия, гиперандрогенемия, автономная полинейропатия, гипертриглицеридемия. Что касается такого позднего осложнения менопаузального синдрома как остеопороз, то у женщин с СД 2 типа в сочетании с избыточной массой тела выявляется лишь остеопения (SD < 1,5). Кроме того, степень остеопении у женщин с СД 2 типа, так же как и резорбтивный процесс в костной ткани, имеют обратную зависимость от индекса массы тела (ИМТ). У женщин с нормальным ИМТ остеопороз встречается гораздо чаще, чем у лиц с избыточной массой тела. Это подтверждает гипотезу о влиянии избыточной массы тела на течение резорбтивного процесса в костной ткани у женщин с СД 2 типа.

Наличие остеопении, а не остеопороза у тучных женщин с СД 2 типа может быть обусловлено: периферической конверсией половых стероидов (эстрона из андростендиона и эстрадиола из тестостерона) и/или гиперинсулинемией, приводящей к пролиферации остеобластов.

У женщин больных СД 1 типа выявляется несколько иная картина проявлений менопаузального синдрома. Во-первых, начало СД 1 типа в молодом возрасте, прогрессирование его осложнений приводят к более раннему наступлению менопаузы: средний возраст наступления менопаузы - 45 + 3,0 лет. Во- вторых, вазомоторные проявления КС у 60% женщин больных СД 1 типа маскируют картину ночных гипогликемических состояний. Поэтому, при предъявлении женщиной жалоб на потливость, «приливы жара», особенно в ночное время, необходимо проводить дифференциальную диагностику вазомоторных проявлений КС с гипогликемиями.

На первое место у женщин больных СД 1 типа выступают жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы, обусловленные наличием основного заболевания. Одновременно с этим у 97% женщин выявляются жалобы на нарушения со стороны урогенитального тракта. Однако, выраженность этих нарушений значительнее в сравнении с женщинами с СД 2 типа. Это обусловлено наличием так называемого «диабетического вульвовагинита», возникающего как следствие декомпенсации основного заболевания и являющегося ранним маркером плохой компенсации углеводного обмена. Диабетический вульвит клинически протекает остро. Для него характерно наличие 4-х классических признаков воспаления (rubor, dolor, tumor, funcia lasae), изменения в клиническом анализе мочи (лейкоцитоз, наличие следов белка, единичные эритроциты), неэффективность эстроген-содержащих препаратов в формах, предназначенных для вагинального использования.

У 50% женщин с СД 1 типа в постменопаузе на фоне атрофических изменений со стороны урогенитального тракта и плохой компенсации основного заболевания развивается рецидивирующий эрозивный вульвит, еще больше ухудшающий состояние углеводного обмена и требующий длительного лечения. Структура гинекологических заболеваний у женщин больных СД значительно отличается от таковой в общей популяции (О.Д. Стекольщикова, О.Р. Григорян , 1998 г.).

Дисфункциональные маточные кровотечения в период перименопаузы при относительной гипоэстрогении выявляются у 5% женщин с СД 1 типа и у 4,5% пациенток с СД 2 типа (для общей популяции - 20%), с выявлением в соскобах при гистологическом исследовании пролиферативных изменений эндометрия. Частота опухолей и опухолевидных образований матки и яичников у женщин в период перименопаузы составляет: для СД 1 типа - 8 - 10%, для СД 2 типа - 3% (общая популяция - 15%).

Ретенционнные кисты яичников выявляются у 5% женщин с СД 1 типа и у 3% пациенток с СД 2 типа. Отмечаемая у больных гипоэстрогения, вероятно, и обуславливает небольшую частоту миомы матки и ретенционных кист яичников. Только 3% женщин старше 45-ти лет с СД 2 типа перенесли в прошлом операцию по поводу миомы матки, что значительно ниже, чем в общей популяции. Однако у женщин с СД 1 типа в возрасте 40-45-ти лет частота оперативных вмешательств по поводу опухолей и опухолевидных образований репродуктивной системы достаточно высока и составляет 20-25%, что, по-видимому, обусловлено нарушением рецепторной чувствительности органов-мишений к половым стероидам. Что касается остеопороза, то он выявляется у 93% пациенток с СД 1 типа, и в его основе лежат патогенетические механизмы, присущие данному заболеванию).

Стратегия заместительной гормональной терапии у женщин, больных сахарным диабетом

В настоящее время сахарный диабет не является абсолютным противопоказанием к проведению ЗГТ, а общие положения по использованию ЗГТ у данной категории женщин не отличаются от таковых для их здоровых сверстниц. Однако при проведении ЗГТ у пациенток с СД 1 и 2 типа выявляется ряд особенностей, обусловленных как влиянием на углеводный обмен вводимых извне половых стероидов, так и особенностями самого заболевания.

Эстрогены

Существует два основных метода введения натуральных эстрогенов: пероральный и парентеральный. При этих двух способах введения эстрогенов имеется два важных отличия. Перорально назначенные натуральные эстрогены частично превращаются в эстрон в желудочно-кишечном тракте, подвергаются первичному метаболизму в печени с образованием биологически неактивных сульфатных форм. Таким образом, для достижения физиологического уровня эстрогенов в органах- мишенях, необходимо их назначение в супрафизиологических дозах. Парентерально введенные эстрогены достигают органов - мишеней, минуя их первичный метаболизм в печени и, соответственно могут оказывать терапевтический эффект в меньших дозах. При парентеральном назначении эстрогенов используются различные пути введения. Системный эффект достигается при внутримышечном, вагинальном, чрескожном (в виде пластырей) и накожном (в виде мазей) введении. Местный эффект достигается при вагинальном введении эстрогеновых препаратов в виде мазей, свечей, колец, пессариев для лечения урогенитальных расстройств.

Естественно, что назначение эстрогенов у женщин в период пери и постменопаузы является патогенетически обоснованным. Однако, эстрогены обладают гипергликемизирующим эффектом, который зависит от дозы и длительности применения (рис 4). По данным наших исследований, пероральное использование а в дозе 2 мг в сутки не ухудшает углеводный обмен и не влияет на развитие инсулинорезистентности даже при использовании в долгосрочном режиме (у пациенток с СД более 2-х лет). При длительном непрерывном приеме эстрогенов отмечается увеличение частоты различных типов гиперплазии, и даже рака эндометрия. Поэтому в настоящее время при назначении терапии в период пери- и постменопаузы обязательным является циклическое добавление к эстрогенам прогестагенов в течение 10 - 14 дней.

Назначение натуральных эстрогенов с добавлением прогестагенов позволяет исключить гиперплазию эндометрия. Благодаря гестагенам происходит циклическая секреторная трансформация пролиферирующего эндометрия и, таким образом, обеспечивается его отторжение. Для женщин, находящихся в постменопаузе оптимальным режимом ЗГТ является непрерывное назначение прогестагенов, что приводит к атрофии эндометрия и отсутствию нежелательных кровотечений отмены.

Для снижения частоты гиперплазии эндометрия более важна продолжительность приема прогестагенов, чем суточная доза. Так, добавочный прием гестагенов в течение 7 дней снижает частоту гиперплазии эндометрия до 4%, а в течение 10 - 12 дней - практически исключает ее. Низкие дозы прогестагенов и их циклический прием позволяет свести к минимуму их отрицательное действие на липопротеины. В настоящее время в Европе широко используются четыре прогестагена: норэтистерона ацетат, левоноргестрел, медроксипрогестерона ацетат и дидрогестерон. В результате анализа влияния на метаболизм глюкозы и инсулина, дидрогестерон и норэтистерона ацетат признаны практически нейтральными средствами; в то время как левоноргестрел и медроксипрогестерона ацетат способствуют развитию инсулинорезистентности. При комбинации с эстрогенами, прогестагены могут оказывать влияние аналогичное таковому при монотерапии, однако выявляется ряд новых особенностей. Сочетание норэтистерона ацетата с эстрогенами является нейтральным по отношению к показателям углеводного обмена, но лишь при использовании не более 12-18 месяцев.

В противоположность этому, комбинация левоноргестрела и медроксипрогестерона ацетата с эстрогенами могут приводить к ухудшению толерантности к углеводам. Вот почему считается, что особую значимость для проведения ЗГТ у больных с климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета приобретает именно правильный подбор препарата (рис. 5).

В последние годы на нашем рынке появилось множество современных гормональных препаратов, и для правильного назначения ЗГТ необходимо учитывать показания и противопоказания в каждом конкретном случае. Во-первых, при подборе ЗГТ женщинам, больным сахарным диабетом необходимо определить цель назначения данной терапии. Если вопрос стоит о коррекции вазомоторных и эмоционально-психических проявлений климактерического синдрома, то обычно назначается ЗГТ в краткосрочном режиме (3- 6 мес.). При этом возможно использовать любые компоненты (эстрогеновые и прогестагеновые), входящие в состав препарата.

В случае планирования долгосрочной терапии половыми стероидами (для женщин с СД это более 6-ти месяцев), важен подбор именно пргестагенового компонента, входящего в состав препарата. Для женщин, больных сахарным диабетом 2 типа, в период пери- и пременопаузы препаратами выбора являются «Трисеквенс» и «Фемостон». «Трисеквенс» («Ново-Нордиск», Дания) - трехфазный препарат, имитирующий менструальный цикл женщины в пременопаузальной фазе: 12 дней 2 мг 17-b-эстрадиола; 10 дней - 2 мг 17-b-эстрадиола и 1 мг норэтистерона ацетата; 6 дней - 1 мг 17-b-эстрадиола. «Фемостон» («Солвей Фарма Гмбх», Германия) - комбинированный двухфазный препарат, содержащий в качестве эстрогенового компонента микронизированный 17-b-эстрадиол, а в качестве гестагенного составляющего - дидрогестерон. Оба компонента химически и биологически идентичны эндогенным половым гормонам женщины. В упаковке содержится 14 таблеток содержащих 2 мг 17-b-эстрадиола и 14 таблеток - 2 мг 17-b-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона.

В фазе постменопаузы для непрерывной комбинированной терапии используются препараты «Клиогест», «Ливиал». «Клиогест» («Ново-Нордиск», Дания) является монофазным препаратом и используется у женщин в фазе постменопаузы. В его состав входит: 2 мг 17-b-эстрадиола и 1 мг норэтистерона ацетата. «Ливиал» («Органон», Голландия) представляет собой тканенеспецифический стероидный гормон как с эстрогенными, так и с прогестагенными свойствами - тиболон. Тиболон является подобным прогестерону синтетическим стероидом, который структурно относится к производным 19 - нортестостерона, таким как норэтинодрел и норэтистерон. Как и норэтистерон, тиболон слабо связывается с рецепторами к прогестерону, андрогенам и эстрогенам. Используется в дозе 2,5 мг/сутки в одно и то же время.

У женщин, перенесших гистерэктомию, а так же для комбинирования с любым прогестагеновым компонентом при индивидуальном подборе ЗГТ, препаратом выбора является «Эстрофем» ( «Ново-Нордиск», Дания) - эстрогенный препарат, в состав которого входит 17-b-эстрадиол. Препарат «Дюфастон» - дидрогестерон («Солвей Фарма Гмбх», Германия) выпускается в дозировке 10 мг и является прогестагеном. Препарат применяется для лечения эндометриоза, предменструального синдрома, вторичной аменореи, дисфункциональных маточных кровотечений. Прием этого препарата не ухудшает чувствительность тканей к инсулину. Может использоваться как гестагенный компонент ЗГТ в сочетании с любым эстрогеновым компонентом (при индивидуальном подборе в случае непереносимости женщиной готовых лекарственных форм).

Режимы назначения ЗГТ: Монотерапия эстрогенами - используется у женщин, перенесших гистерэктомию. Эстрогены назначают прерывистыми курсами по 3- 4 недели с 5-7 дневными перерывами. У женщин, страдающих сахарным диабетом, оптимальным является использование препаратов: «Эстрофем» (17-b-эстрадиол 2 мг) в течение 28 дней, при чрескожном пути введения - «Климара» («Шеринг», Германия).

Эстрогены в комбинации с гестагенами. У женщин в пери- и пременопаузальной фазах используется циклическая или комбинированная заместительная гормональная терапия.

В клинике ЭНЦ РАМН накоплен большой опыт использования ЗГТ в лечении менопаузального синдрома у женщин, больных СД. Необходимо отметить, что препараты «Трисеквенс» и «Клиогест» можно использовать у женщин, больных СД не более 12-18 месяцев, так как, входящий в их состав прогестаген - норэтистерона ацетат при использовании в долгосрочном режиме ухудшает показатели углеводного обмена. То же самое относится и к препарату «Ливиал».

При планировании ЗГТ в долгосрочном режиме препаратом выбора является «Фемостон». Входящий в его состав прогестаген - дидрогестерон нейтрален по отношению к показателям углеводного обмена, восполняет физиологический дефицит эстрогенов, снижает уровень тестостерона в сыворотке крови, нивелируя его неблагоприятные эффекты на показатели атерогенности, улучшает показатели липидного спектра и не ухудшает показатели жирового обмена. Применение препарата «Фемостон» у женщин, больных СД 2 типа, в фазе постменопаузы в течение 6-ти месяцев приводит к уменьшению общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХСЛПНП) и увеличению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХСЛПВП). Однако увеличение ХСЛПВП менее выражено (составляет в среднем 12%), чем у пациенток без диабета.

Кроме того, СД 2 типа сопровождается неблагоприятными отклонениями в системе гемостаза. Это проявляется в повышении адгезии и агрегации тромбоцитов с увеличением содержания фибриногена, факторов V, VII и VIII в плазме, в дисбалансе комплекса тромбин - антитромбин, в увеличении концентрации в плазме ингибитора активатора плазминогена - 1, что может способствовать тромбообразованию. Проведение ЗГТ с правильно подобранными компонентами в течение 6-ти месяцев и более улучшает показатели фибринолиза у данной категории женщин.

Необходимо отметить, что женщины с сахарным диабетом и гипертриглицеридемией, составляют группу риска развития ИБС. Назначение алкилированных или конъюгированных форм эстрогенов может способствовать повышению уровня триглицеридов, тогда как 17-b-эстрадиол подобного влияния не оказывает. Эффект эстрогенов также связан и со способом их введения: при чрескожном применении, когда отсутствует прохождение препарата через печень, уровень триглицеридов меняется в меньшей степени, чем при пероральном назначении.

У женщин, больных СД 2 типа в сочетании с избыточной массой тела, гипертриглицеридемией, и нарушением функции печени необходимо использовать чрескожные или вагинальные пути введения половых стероидов. При лечении местных урогенитальных нарушений и для профилактики рецидивирующих инфекций мочеполовых органов у женщин, больных сахарным диабетом в фазе постменопаузы, целесообразно использовать препараты, включающие в свой состав эстриол в виде вагинального крема (1мг/) и свечей (0,5 мг). Таким препаратом является «Овестин» ( «Органон», Голландия). «Овестин» выпускается в различных формах: таблетки, мазь, вагинальные суппозитории. Активное вещество - эстриол. Не обладает системным эффектом и наиболее удачен при лечении урогенитальных проявлений менопаузального синдрома. Однако, при длительном (более 6-ти месяцев) использовании препарата «Овестин» в виде вагинальных суппозиториев у 60 -70% женщин с нарушениями углеводного обмена при цитологическом исследовании флоры влагалища, уретры и цервикального канала выявлялись грибы рода Candida с соответствующими клиническими проявлениями.

При использовании монофазных препаратов («Клиогест», «Ливиал» и др.) необходимо с самого начала терапии увеличить дозу базальных инсулинов на 2-4 ед/сутки. При использовании двух- или трехфазных препаратов («Фемостон», «Трисеквенс» и др.) увеличение доз инсулина проводится лишь в дни, соответствующие приему прогестагенового компонента. Лишь 30% больных нуждаются в подобной коррекции инсулинотерапии. Как правило, у женщин СД 1 типа ЗГТ проводится в краткосрочном режиме (не более 6-ти месяцев) с целью купирования ранних и средневременных проявлений климактерического синдрома. Однако при решении врача и пациентки о долгосрочном режиме использования ЗГТ препаратом выбора является - «Фемостон».

Необходимыми исследованиями перед началом ЗГТ у женщин с сахарным диабетом являются: Изучение анамнеза с учетом противопоказаний к проведению ЗГТ; Ультразвуковое исследование органов малого таза; Исследование молочных желез (осмотр и пальпация), маммография; Онкоцитология; Измерение АД, ИМТ; Оценка уровней липидного профиля; Оценка факторов коагуляции; Измерение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c%); Исследование показателей гликемического профиля; Консультация окулистом, невропатологом, нефрологом.

У женщин, больных СД в сочетании с какими-либо гинекологическими заболеваниями (миома матки, эндометриоз, фиброзно-кистозная мастопатия и др.) правила по использованию ЗГТ такие же как и для их здоровых сверстниц. У женщин, которым проводится гормонотерапия, каждые три месяца необходим контроль АД; проведение один раз в год УЗИ органов малого таза и маммография; определение уровня гликированного гемоглобина, регулярный самоконтроль уровня гликемии, ИМТ; консультация эндокринологом и офтальмологом, а также целесообразны лекции и групповые беседы о безопасности и эффективности проводимой ЗГТ.

Помимо общепринятых, противопоказаниями к проведению ЗГТ у женщин с сахарным диабетом являются: Декомпенсация сахарного диабета и/или отсутствие навыков самоконтроля; Выраженность сосудистых осложнений сахарного диабета: (диабетическая ретинопатия III степени (пролиферативная); диабетическая нефропатия (на стадии протеинурии, ХПН); Наличие в анамнезе инфарктов миокарда, нарушений мозгового кровообращения.

На стабильность показателей гликемии и гликированного гемоглобина (HbA1c%), индекса массы тела (ИМТ) при проведении ЗГТ у женщин с сахарным диабетом в сочетании с избыточной массой тела оказывают влияние следующие терапевтические подходы: Проведение с женщинами обучающих бесед об особенностях пищевого поведения при СД 2 типа, необходимости уменьшения в пищевом рационе жиров животного происхождения, контроля гликемии (обязательной дозированной физической нагрузке; Снижение массы тела в результате соблюдения режимов питания и двигательной активности.

По данным отечественной литературы, анализ побочных эффектов, возникающих на фоне ЗГТ у женщин с СД свидетельствует об их низком проценте при сравнении с общей популяцией, что объясняется тщательным обследованием перед проведением ЗГТ у данной категории больных, и низким процентом использования. Развитие и лечение менопаузы должно быть отражено в программе терепевтического обучения женщин, больных СД. Менопауза ассоциируется со снижением скорости метаболических процессов, в результате чего требуется меньше калорий для обеспечения жизнедеятельности. Кроме того, постменопауза является инсулинорезистентным состоянием, сопровождающимся базальной гиперинсулинемией, увеличением ИМТ.

У женщин с избыточной массой тела в период постменопаузы возрастает частота возникновения нарушений углеводного обмена (НТГ, СД 2 типа). Если количество калорий у женщин в фазе постменопаузы не снижено, по крайней мере, на 20%, то неизбежно повышение массы тела. Если больная СД 2 типа не прибегает к физической нагрузке и снижению в своем рационе жиров животного происхождения, то повышение массы тела может привести к прогрессированию инсулинорезистентности и ухудшению состояния углеводного обмена. Эффективность использования метода У женщин с нарушениями углеводного обмена в период пери- и постменопаузы рекомендуется использование ЗГТ с целью коррекции и профилактики менопаузального метаболического синдрома (ММС).

Выбор режима заместительной гормональной терапии (краткосрочный или долгосрочный) должен определяться индивидуально в каждом конкретном случае, а проведение заместительной гормональной терапии в долгосрочном режиме показано женщинам в состоянии компенсации или субкомпенсации основного заболевания. Правильно подобранная ЗГТ у женщин с сахарным диабетом в период пери- и постменопаузы является эффективным и безопасным методом профилактики и лечения проявлений менопаузального синдрома, как с медицинской, так и с социальной точки зрения.