Этиопатогенез сахарного диабета

5.1 Этиопатогенез сахарного диабета (СД)

В последние десятилетия достигнуты большие успехи в изучении этиопатогенеза сахарного диабета, результатом чего явилась разработка новой классификации заболевания. Комитет экспертов ВОЗ внес изменения в существовавшую с 1985 года классификацию СД. Предложено полностью изменить название «инсулинзависимый» и «инсулиннезависимый» на диабет типа 1 и 2. Это вызвано часто встречающейся практикой установления типа СД исходя из проводимой больному терапии, а не патогенеза развития гипергликемии.

Аутоиммунный СД характеризуется деструкцией В-клеток, наличием аутоантител, абсолютной инсулиновой недостаточностью, полной инсулинзависимостью, тяжелым течением с наклонностью к кетоацидозу, ассоциацией с генами главного комплекса гистосовместимости - HLA. К идиопатическому сахарному диабету относят случаи заболевания обычно у лиц, не относящихся к европейской расе, с деструкцией В-клеток, склонностью к кетозу, но неизвестным патогенезом.

Этиологическая классификация нарушений гликемии (ВОЗ, 1999):

Сахарный диабет тип 1 (деструкция В-клеток, обычно приводящая к абсолютной инсулиновой недостаточности):

Аутоиммунный;

Идиопатический.

Сахарный диабет тип 2 (от преимущественной резистентности к инсулину с относительной инсулиновой недостаточностью до преимущественного секреторного дефекта с инсулиновой резистентностью или без нее).

Другие специфические типы диабета:

Формы иммуноопосредованного диабета ;

Другие Генетические дефекты В-клеточной функции ;

Генетические дефекты в действии инсулина ;

Болезни экзокринной части поджелудочной железы ;

Эндокринопатии ;

Диабет, индуцированный лекарствами или химикалиями ;

Инфекция ;

Необычные генетические синдромы, иногда сочетающиеся с диабетом ;

Гестационный сахарный диабет.

Наиболее часто встречаются СД тип 1 и СД тип 2. Они различаются по ряду клинических, эпидемиологических и иммунологических характеристик, уровню секреции инсулина, ассоциации с генетическими маркерами. СД тип 1 преимущественно встречается у детей и лиц молодого возраста, хотя может манифестировать в любом возрасте. СД тип 2 среди взрослых является доминирующим, в детском возрасте встречается крайне редко. Однако в некоторых странах СД типа 2 встречается чаще и ассоциируется с увеличивающейся распространенностью ожирения.

Диабет типа 2 в детском возрасте чаще протекает бессимптомно или с минимальной клинической симптоматикой. В то же время при инфекционных заболеваниях или сильных стрессах может иногда развиться кетоацидоз.

В подраздел «Генетические дефекты В-клеточной функции» включают СД MODY 1, 2, 3, 4 и некоторые другие моногенные виды диабета, в патогенезе которых четко установлена причина заболевания, обусловленная нарушением определенного гена.

К генетическим дефектам действия инсулина относятся резистентность к инсулину типа А, лепрехаунизм, синдром Рабсона-Менделхолла, липоатрофический диабет и некоторые другие формы, являющиеся следствием мутации гена рецептора инсулина. При этом клинически наблюдается различная степень нарушений углеводного обмена - от умеренной гипергликемии и гиперинсулинемии до явного СД. Лепрехаунизм и синдром Рабсона-Менделхолла встречаются в детском возрасте и проявляются резко выраженной резистентностью к инсулину.

Заболевания экзокринной части поджелудочной железы - фиброкалькулезная панкреатопатия, панкреатит, кистозный фиброз, гемохроматоз и некоторые другие, встречающиеся редко у детей, сопровождаются наряду со значительными нарушениями экзокринной части поджелудочной железы и недостаточностью секреторной функции островковых клеток.

Эндокринопатии (синдром Иценко-Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, глюкагонома, гипертиреоз, соматостинома и некоторые другие) вследствие контринсулярного действия выделяемых в избыточном количестве гормонов могут приводить к истощению функциональных компенсаторных резервов В-клеток поджелудочной железы.

СД может быть индуцирован рядом лекарственных препаратов или химических веществ, к которым относятся глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, А и В-адренергические агонисты, никотиновая кислота, тиазиды, дилантин, пентамидин, закор, а-интерферон и др. Механизм действия их может быть различен: ухудшение действия инсулина на периферии, усиление имеющейся инсулинорезистентности. В детском возрасте наибольшее значение имеет применение А-интерферона, под влиянием которого может развиться аутоиммунный диабет с выраженной абсолютной недостаточностью инсулина.

При вирусиндуцированном диабете под действием В-токсических вирусных инфекций (врожденная краснуха, цитомегаловирус) происходит деструкция В-клеток, выражающаяся в развитии абсолютной инсулиновой недостаточности. Непосредственное поражение вирусом островкового аппарата встречается редко.

Ряд других заболеваний может сопровождаться образованием аутоантител к рецепторам инсулина (системная красная волчанка, пигментно-сосочковая дистрофия кожи - acantosis nigricans ). При этом может наблюдаться выраженная резистентность к инсулину.

СД может быть составляющим компонентом многих генетических синдромов: Дауна, Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера, Лоренса-Муна-Бидля, Прадера-Вилли, атаксии Фридрейха, хореи Хантигтона, порфирии, миотонической дистрофии и пр. Для детского возраста наиболее характерен синдром Вольфрама ( DIDMOAD ), при котором наблюдается инсулиновый дефицит, требующий обязательной инсулинотерапии.

Гестационным диабетом называют все состояния нарушения углеводного обмена при беременности, включая нарушенную толерантность к глюкозе. Это вызвано повышенным риском перинатальной смертности и врожденных уродств при нарушениях углеводного обмена у беременных женщин.

Диагностические критерии сахарного диабета, принятые ВОЗ в 1999 году представлены ниже.

Согласно экспертам ВОЗ, диагностическое значение имеют следующие показатели уровня глюкозы плазмы натощак:

до 6,1 ммоль/л - нормальное содержание;

от 6,1 до 7,0 ммоль/л - нарушенная гликемия натощак;

7,0 ммоль/л - предварительный диагноз СД, который должен быть подтвержден повторным определением содержания глюкозы в крови.

Диагностические критерии результатов орального глюкозотолерантного теста (OГТТ):

нормальная толерантность к глюкозе - при уровне глюкозы в плазме крови через 2 ч после нагрузки менее 7,8 ммоль/л;

нарушенная толерантность к глюкозе - при уровне глюкозы в плазме крови через 2 ч после нагрузки от 7,8 ммоль/л до 11,1 ммоль/л;

диагноз «сахарный диабет» - при уровне глюкозы в плазме 11,1 ммоль/л и выше.

Нагрузка глюкозой соответствует: для взрослых - 75г глюкозы, растворенной в 300 мл воды, выпить за 3 - 5 мин. Для детей - 1,75г глюкозы на кг массы тела (но не более 75г), выпить за 3 - 5 мин.

При повышении гликемии натощак от 6,1 до 7,0 ммоль/л, но при уровне гликемии через 2 часа после нагрузки глюкозой менее 7,8 ммоль/л ставится диагноз нарушенной гликемии натощак.

Таким образом, диагноз СД может быть поставлен при повышении содержания глюкозы в плазме крови натощак от 7,0 ммоль/л и выше (в капиллярной крови - от 6,1 ммоль/л и выше), либо через 2 ч после нагрузки глюкозой - от 11,1 ммоль/л и выше - и в плазме крови и в капиллярной цельной крови. По старым критериям эти показатели составляли соответственно 7,8 и 10 ммоль/л. Таким образом, изменения произошли в сторону снижения нормы гликемии натощак и повышения - после нагрузки глюкозой.

У больных, не имеющих симптомов СД, диагноз может быть поставлен только на основании дважды полученных результатов достоверной гипергликемии.

Исследование гликемии (для диагностики СД) не проводится на фоне острого заболевания, травмы или хирургического вмешательства; на фоне кратковременного приема препаратов, повышающих уровень гликемии (глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, тиазиды, В-адреноблокаторы и др.); у больных с циррозом печени.

Несмотря на большое число исследований, патогенез СД типа 1 остается во многом неясным. Преобладает концепция о наличии пусковых механизмов (вирусы, токсины), которые индуцируют аутоиммунные процессы, детерминирующие поражение инсулинсекретирующих клеток, результатом чего является гипергликемия. Однако взаимосвязь этих факторов остается недостаточно установленной.

Длительное время считалось, что СД тип 1 развивается очень быстро. Однако систематическое проспективное обследование родственников _ степени родства позволило сделать вывод, что СД тип 1 является длительно скрыто текущим аутоиммунным заболеванием, которое затем внезапно остро манифестирует. В его развитии в настоящее время выделяют 6 стадий, начиная с генетической предрасположенности и кончая полной деструкцией В-клеток.

Стадии развития СД тип 1:

1 стадия - генетическая предрасположенность, которая реализуется менее чем у половины генетически идентичных близнецов и у 2 - 5% сибсов.

2 стадия - гипотетический пусковой фактор, который вызывает развитие 3 стадии.

3 стадия - активный аутоиммунный процесс. Первоначально лица даже с иммунными нарушениями имеют нормальную секрецию инсулина.

4 стадия - при выраженных иммунных нарушениях отмечается снижение секреции инсулина в ответ на введение глюкозы. При этом уровень гликемии остается нормальным.

5 стадия - клиническая манифестация, которая развивается после гибели 80-90 % В-клеток. При этом еще сохраняется остаточная инсулиновая секреция.

6 стадия - полная деструкция В-клеток.

Для начала аутоиммунного процесса необходим инициирующий или провоцирующий фактор внешней среды (триггер). В настоящее время выделяют ряд наиболее вероятных провоцирующих моментов, принимающих участие в запуске процессов разрушения островковых клеток. К ним относятся следующие факторы, инициирующие аутоагрессию в В-клетках: вирусные инфекции, вызывающие латентно протекающую иммунную реакцию (Коксаки, краснуха) или лизис В-клетки (паротит); химические агенты и токсины, разрушающие В-клетки (нитрозоамины, содержащиеся в некоторых пищевых продуктах, и др.); фактор питания (раннее употребление коровьего молока); некоторые другие, более редкие факторы, например, стресс.

СД тип 1 является следствием аутоиммунной деструкции В-клеток, основную роль в которой играют Т-лимфоциты, действие которых опосредовано цитокинами. Аутоиммунное разрушение В-клеток - сложный, многоэтапный процесс, начало которого пока неизвестно. В процессе его запуска активируется как клеточное, так и гуморальное звено иммунитета. Развивается инсулит - воспаление островков поджелудочной железы.

За последние 10 лет достигнуты значительные успехи в понимании молекулярных и биохимических процессов деструкции В-клеток. Существует единое мнение, что разрушение В-клеток поджелудочной железы является результатом клеточно-управляемой иммунной реакции. К процессам нарушения клеточного иммунитета в дальнейшем присоединяются нарушения гуморального иммунитета. При манифестации СД типа 1 воспалительный инфильтрат островков составляют в большинстве своем лимфоциты и моноциты. Этот инфильтрат является конечной стадией деструктивного процесса. Лимфокины а также цитокины, которые секретируются активированными лимфоцитами и моноцитами в высоких концентрациях, усиливают повреждение В-клеток через индукцию свободных кислотных радикалов и радикалов оксида азота. Последние соединения в значительной степени ограничивают собственные защитные свойства В-клеток, что приводит к их деструкции, гибели большей их части и манифестации заболевания.

тот процесс, занимающий иногда месяцы и годы, сопровождается образованием специфических аутоантител к островковым клеткам. Аутоантитела к различным структурам В-клеток рассматриваются как иммунологические маркеры В-клеточной деструкции, в ряде случаев усиливающие ее, ингибирующие инсулиновую секрецию, но не в качестве инициирующих этот процесс факторов. Установлено, что антитела к островковым клеткам (IСА) и антиинсулиновые антитела (IAA) выявляются у больных СД типа 1 в период манифестации заболевания и задолго до него. Наиболее ранним маркером СД тип 1 у детей являются антиинсулиновые антитела. Процесс аутоиммунной деструкции В-клеток приводит к уменьшению пула этих клеток, а со временем - к инсулиновой недостаточности. Наиболее ценным доклиническим тестом гуморальных нарушений является исследование _ фазы инсулиновой секреции в условиях внутривенного глюкозотолерантного теста (ГТТ). Гормональный статус оценивается либо на основании определения уровня иммунореактивного инсулина (ИРИ), либо С-пептида, концентрация которого в плазме эквимолярна секреции инсулина. Уровень С-пептида является маркером остаточной инсулиновой секреции у больных СД. При полном отсутствии остаточной инсулиновой секреции заболевание характеризуется большей лабильностью с ранним развитием осложнений.

В настоящее время СД относят к мультифакториальным (многофакторным) заболеваниям. Предполагается, что проявления болезни определяются соотношением средовых и генетических факторов, т.н. «генетических маркеров» СД тип 1. По данным И.И.Дедова развитие СД тип 1 на 80% зависит от наследственной предрасположенности, а на 20% - от факторов внешней среды.

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

(электронное пособие с интерактивными тестовыми заданиями)

КАФЕДРА ПЕДИАТРИИ

Под общей редакцией проф. Е.В. Прохорова

Авторы: Прохоров Е.В., Борисова Т.П., Бельская Е.А. Островский И.М., Острополец М.С., Толстикова Е.А., Челпан Л.Л.