230 дней, 12 часов, 29 минуты

До всемирного дня диабета!

Oпыт пoмпoвoй инсулинoтерaпии диабета в Изрaиле

Истoрия рoждения инсулинoвoй пoмпы

Первая помпа (или дозатор) была создана диабетиком Арнольдом Кадишем, врачом из Лс Анджелеса в 1960 году. Она представляла собой ранец, весила несколько килограммов и носили ее на спине. Однако широкое применение инсулиновые помпы нашли после изобретения  современной компактной модификации. Рсскaжем кратко историю ee создания

Пионером в разработке сoвременных инсулиновых помп можно считать фирму Минимед, основателем которой в 1979 году был Альфред Манн. А идея устройства родилась так . Во время демонстрации кардиологического прибора в университете штата Алабама главный кардиолог клиники сказал Манну, что серьезные сердечные проблемы возникают у диабетиков и убедил его начать исследование с целью создания инсулиновой помпы. Этот случайный эпизод  способствовал началу работы по созданию уникального прибора.  Ал  Манн сформировал команду в сотрудничестве с Национальным Аэрокосмическим Агентством (НАСА) и физической лабораторией из университета Джона Гопкинса. Свою первую инсулиновую помпу -МиниМед 502 компания представила в 1983 году. В дальнейшем модель постоянно совершенствовалась. Уже в 1985 году в помпе Минимед 504  было введено программирование помпы, что сильно упростило использование прибора. В усовершенствованной помпе Минимед 507(1996год) уже присутствовала память на введение инсулина на еду(болюс) и суточной дозы инсулина, и звуковой сигнал болюса. Однако дальнейшее совершенствование требовало не только прибора, который максимально точно подает инсулин, но и информация об уровне глюкозы в режиме реального времени. Такой сенсор был разработан. Он устанавливается подкожно. В приборе посредством химической реакции уровень глюкозы преобразуется в электрический сигнал, который затем интерпретируется  помпой в режиме реального времени в наглядное для человека  цифровое значение и графики.

В 2001 гду фирмa Минимед obъдинилaсь с крупнoй кoмпнией Медтрoник и все дaльнейшие мoдификации этих пoмп выхoдят пoд именем Медтрoник.

Компания Медтроник была основана в апреле 1949 года. Ее основатели инженер -электротехник Эрл Баккен и его шурин Палмер Хермудсли. Первая разработка этой компании, автором которой является Эрл Баккен-портативный наружный кардиостимулятор , относится к 1957 году и была сделана совместно с Минессотским университетом. Головной офис фирмы находится в штате Калифорния и его полное название после слияния в 2001 году с фирмой Минимед Инк. носит название МедтроникДиабет. 

И, наконец, после объединения Минимед и Медтроник в 2008 году появилась последняя (на сегодняшний день)

модель- интегрированная система помповой инсулинотерапии      . Впервые в истории лечения диабета  в конструкции инсулиновой помпы появилось устройство для постоянного мониторинга уровня глюкозы в режиме реального времени.

Непрерывное подкожное вливание инсулина(НПВИ)—В случае помповой терапии, базальный инсулин вводится путем непрерывного вливания с ударными дозами перед едой, чтобы свести к минимуму послеобеденные отклонения глюкозы.

Выбор инсулина: для НПВИ используется только инсулин кратковременного действия или быстродействующие инсулины, причем быстродействующие аналоги инсулина предпочтительны по сравнению с обычным (регулярным) инсулином.

Начало НПВИ и дозировка: При переводе пациента из режима многократного введения инсулина (МВИ) в режим НПВИ , пред-помповый уровень хронической гликемии помогает определить выбранный базальный уровень помпы и предобеденные дoзы. Приблизительно 60% полной суточной дозы вводится как базальный уровень. Для большинства пациентов, базальные уровни находятся в диапазоне от 0.01 до 0.015 ед/кг/час. Базальные уровни подбираются эмпирически на основании результатов мониторинга глюкозы.

В некоторые периоды времени в течение дня могут потребоваться более высокие уровни вливания, а в другие периоды – более низкие, в зависимости от индивидуальных факторов, в том числе образа жизни и "феномена утренней зaри”,. который часто возникает между 2 часами ночи и 8 часами утра. Ночной уровень можно регулировать так, чтобы поддерживать содержание глюкозы в крови до завтрака в заданном диапазоне. При изменении уровня подкожного базального вливания инсулина, следует учитывать задержку фактического роста или снижения уровней инсулина в плазме на основании кинетики абсорбции и времени достижения нового стационарного состояния. Поэтому базальные дозы быстродействующего инсулина следует менять приблизительно за два-четыре часа до того, как потребуется изменение уровня в плазме.

Ударная доза перед едой должна основываться на содержании углеводов в предполагаемой еде и уровне глюкозы в крови непосредственно перед едой.

Преимущества кoмпенсaции с пoмoщью пoмпoвoй терaпии (НПВИ) перед МВИ .

1.Обследование пациентов с диabетoм 1 типa показало, что снижения A1C и уровня глюкозы перед едой легче достичь с помощью НПВИ, чем MВИ. Для некоторых пациентов , у которых отмечается частая и сильная ночная гипогликемия, применение инсулиновой помпы только в ночное время (и MВИ в течение дня) может улучшить общий гликемический контроль и снизить гипогликемию.

Исследования в различных группах диабетиков : детей, взрослых и смешанных (дети и взрослые) дают по этим показателям аналогичные результаты, за исключением того, что обследования детей показали более сильное улучшение контроля глюкозы в крови во время НПВИ терапии.

2. Еще одно преимущество инсулиновой помповой терапии заключается в том, что она допускает более гибкое распределение приемов пищи во времени.

3. В случaе НПВИ, равномерное базальное вливание должно поддерживать нормогликемию, но не вызывать гипогликемии

4. НПВИ связано со значительным снижением потребности в инсулине.

5. Кроме того, поглощение инсулина при помповой терапии меньше меняется день ото дня, и поэтому профили глюкозы в крови могут быть более предсказуемыми. Как малый объем подкожного депо, так и так и постоянство места и глубины инъекции в течение двух-трех дней для каждого катетера, вносят вклад в относительное постоянство поглощения.

6. Дозирование малых доз инсулина, которого можно достичь с помощью НПВИ, невозможно при использовании шприцев или инсулиновых ручек. CSII позволяет точно вводить столь малые дозы, как 0.05 единиц. Тогда как такие чрезвычайно малые дозы инсулина, возможно, не являются клинически важными в большинстве случаев, беспомповая подача инсулина может обеспечить приращение минимум 1.0 единиц, которое слишком велико для некоторых пациентов, в особенности в случае базальной дозировки инсулина.

7. НПВИ использовалось также в сочетании с устройством непрерывного мониторинга глюкозы(инсулиновая помпа, дополненная датчиком), чтобы предоставить пациенту больше информации об уровнях глюкозы в крови и позволить ему принимать более информированные решения относительно дозировки инсулина.Сравнение инсулиновой терапии с помощью помпы, дополненной датчиком, показывает значительно большее снижение HbA1C, чем в группе, применяющей МВИ . Это улучшение не было связано с увеличением уровня сильной гипогликемии

8. Больше возможностей на помпе и при физической нагрузке. Так, при незаплаированой заранее физической активости пациент может непосредственно  перед ее началом снизить базовую скорость подачи  инсулина или вообще отменить на некоторое время ее подачу.

9. Насос терапия является перспективным подходом для интенсификации инсулинотерапии при диабете 2-го типа. Несмотря на ограниченные данные исследований, инсулиновая помпа может быть предпочтительнее чем многократные иньекции инсулина при диабете 2 типа у пациентов с тяжелой инсулинорезистентностью и плохой контроль гликемии несмотря на достаточную дозу инсулина и соблюдение рекомендаций по диете и физическим упражнениям. Использование внешних насосов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа является недавней практикой по сравнению диабетом типа 1, и его использование по-прежнему обсуждается. Всего в нескольких странах, таких как Франция и Израиль с помощью внешнего насоса является альтернативным лечением при диабете 2 типа.

10. Впечатляющим доказательством привлекательности и эффективности помповой терапии может служить такой факт, что диабетики, которые пользуются помпами, в 98  процентах случаев продолжают свое лечение этим способом и лишь 2  процента отказываются от него  в пользу пока что традиионных нескольких уколов инсулина шприц-ручками.

Недостатки МПВИ

1.К осложнениям помповой терапии можно отнести поверхностные инфекции или отказы системы. Отказ системы обычно бывает вызван закупоркой или утечкой шприца или аппарата для вливания либо соединителей, приводящими к прерыванию инфузионного потока. Поскольку подкожное депо очень мало, любое прерывание непрерывного течения очень быстро приводит к гипоинсулинемии, гипергликемии и, возможно, к диабетическому кетоацидозу (ДКА). Однако, сейчас эти проблемы возникают реже благодаря более современным помпам и оборудованию. Повышенный риск ДKA уже не являлся очевидным в исследованиях, опубликованных после 1993 года, что наводит на мысль, что МПВИ уже можно не связывать с повышенным риском ДKA по сравнению с другими формами введения. Возможно, более ранние данные, указывающие на повышенный риск возникновения ДKA, заставляли клиницистов придавать особое значение предупреждению ДКА у своих пациентов. Аналогичным образом, большинство исследований, сообщающих о случаях отказа помпы или закупорки катетеров, были опубликованы до 1988 года, и можно предположить, что продвижение в технологии МПВИ и/или повышенная бдительность пациентов (например, замена прибора для вливания после двух последовательных высоких значений уровня глюкозы в крови) снизили такой риск. 2.Мнoгие пaциенты предпочитают не надевать такой прибор и не быть все время "привязанными" к помпе. Некоторые пациенты, пользующиеся помпами, жалуются, что такое лечение неудобно, неприятно или мешает в особенности во время сна или полового акта. Пациенты, пользующиеся для лечения помпой, могут снимать помпу на короткое время.. Если это делается на час или менее, это обычно не приводит к нарушению контроля содержания глюкозы в крови.

3. В нескольких исследованиях оценивались некоторые аспекты психосоциального функционирования, в том числе перспективы возможных вариантов лечения для пациента. Тогда как эти данные предполагают, что риск плохих психосоциальных последствий не повышается в случае МПВИ по сравнению с МВИ, качество жизни до перехода к помпе было значительно ниже у пациентов с бòльшим количеством симптомов беспокойства или депрессии при переходе от общепринятого режима, в случае более пожилых или имеющих более старых родителей пациентов. Семейные конфликты, число членов семьи, семейное положение, образование родителей, этническая принадлежность, продолжительность заболевания не были существенно связаны с более низким качеством жизни

4. Стоимость помпы и прочего оборудования к ней выше стоимости обычных шприцев и игл.

Один из авторов (А.А.) на основе своего практического опыта рекомендует МПВИ в случае :

•диабета 1 типа

- детям старше 8 лет

- при отсутствии информации о гипогликемии - имеется  ввиду гипогликемия, которую не чувствует больной( то есть нет типичных симптомов падения сахара и человек просто теряет сознание, не поняв, что с ним происходит)- hypoglycemia unawareness- потенциаьно смертельно опасное состояние- обычно у диабетика 1 типа с долгим стажем заболевания.

- пациентaм, страдающим от периодически повторяющихся обострений гипер- и гипогликемии, требующим госпитализации.

- если HbA1c составляет 7.5 % или выше.

- если пациенты получают интенсивную инсулинтерпию, но цели лечения не достигаются.

- беременным женщинaм с диаbетoм 1 типa;.

диабета 2 типа

- пациентaм с сильной инсулинoрезистентнoстью и/или прошедшим лечениe дозами инсулина (1 ед/кг), в результате которого цель лечения не была достигнута.

Помповый "парк" для израильских диабетиков

Лекартвенные сахароснижающие препараты (инсулины и таблетки), а также глюкометры и стрипы к ним в Израиле включены в так называемую "корзину лекарств" и проаются по льготным ценам. Но инсулиновые помпы и все рсасходные материалы к ним выдаются бесплатно. Диабетик оплачивает только стоимость инсулина. Нет даже смысла говорить  насколько это важно для больного, если,например, учесть, что современная помпа Медтроник Парадигм стоит более 4 тысяч долларов , и месячная стоимость расходных материалов к ней составляет  около 300 долларов. Приведем еще одну цифру: в 2006 году помпой пользовались 285  тысяч диабетиков с 1-м типом диабета и 20% от этого числа проживали в Израиле, 20% в США и 8% в Швеции.

Сегодня в Израиле наибольшее применение   находят инсулнове помпы  трех типов: Медтроник Диабет Минимед Парадигм фиры Медтроник, АккуЧек  фирмы Рош Дигностика и ОмниПод  фирмы Инсулет. Подробно опишем лидера из этого ряда, а именно помпу Минимед Парадигм ВЕО, в которой  соединены все основные достижения помповых технологий. Oнa сoдержит:

- насос (в том числе управления, модуль обработки, и батарей)

-одноразовый резервуар для инсулина (внутри насоса)

-одноразовые инфузионный набор, включающий канюлю для подкожного введения .( канюля- короткая , тонкая и гибкая трубка на конце инфузионного набора, которая вставляется в подкожную ткань для введения инсулина).

и систему труб для взаимодействия инсулина и резервуар для канюли. И принадлежности :.

-глюкометр. Из глюкометра в помпу информация передается беспроводной связью радиочастоптного диапазона.

-пульт дистанционного управления  используется с помпой для введения болюса и для приостановки введения

-трансмиттер     устанавливает связь с сенсором(или глюкометром)

-    устройство для передачи информации  данных помпы  в программу компенсации диабета в компьютере.

. Назначение помпы

Система помпы Парадигм предназначена для непрерывного введения инсулина с заранее установленной или изменяемой скоростью  для компенсации инсулинозависимого сахарного диабета.  Кроме того, она предназначена для непрерывного или периодического мониторинга уровней глюкозы в крови и возможных эпизодов  понижения или повышения сахара в крови. Помпа отображает  непрерывные значения уровня глюкозы и сохраняет эти данные, чтобы они могли быть проанализированы с ццелью выявления закономерностей и достижения компенсации инсулинзависимого диабета. Память помпы может быть загружена в компьютер для анализа истории значений глюкозы крови

В помпе Парадигм предусмотрена дополнительная функция "Помощник Болюса"(     ).Она позволяет рассчитать требуемый объем болюса на основе индивидуальных установок. Эта программа ииспользует при расчете измеренные показатели глюкозы крови, активный инсулин и количество углеводов, содержащееся в пище.

Помпа позволяет запрограммировать до48 базальных доз.

  Помпа учитывает установку времени активного инсулина( aктивный инсулин-это болюсный инсулин, который уже был введен в организм, но еще  не был использован ) для определения наличия в организме остаточного активного инсулина из предыдущих болюсов. Это может предотвратить гипогликемию, вызванную избыточной коррекцией высокого уровня глюкозы крови.

Набор инфузионных устройств входит в расходный материал. В установке "Помощник болюса"  используется величина "чувствительность к инсулину"

Самой главной особенностью инсулиновой помпы ОмниПод(OmniPod  является то, что для доставки инсулина в подкожно жировую клетчатку не используется трубочка. То есть этас помпа является системой на пластыре (этa система называется ПОД( POD), ,когд помпа прикреплена непосредтвенно к телу и подача происходи т через встроенную канюлю , а управлеие происходит  с помощью специального дистанционного пульта управления, похожего на современный смартфон. Все это дает ряд срьезных преимуществ  перед другими инсулновыми помпами:  нет трубочек- помпа всегда на теле и может быть установлена,, где угодно. Дистанционный пульт представляет собой настоящий компьютер  со встроенным глюкометром- он сохранает данные, считает дозы инсулина, содержит библиотеку содержания углеводов в продуктах и т.д. Отзывы диабетиков об этой помпе- самые лестные.  

Представители фирм, поставляющих  Израилю инсулиновые помпы , ппроизводят  установку и обслуживание инсулиновых помп и совместно с медицинским персоналом ведут обучение пользователей-диабетиков.

Известно,  что израильские фирмы высоких технологий находятся на передовых позициях в мире по созданию новинок  медицинской техники. Разработка  новых образцов инсулиновых помп является одним из приоритетных направлений . Познакомим   читателей с результатами их деятельности.

Компания Medingo специализируется на производстве инсулиновых помп  на пластыре, Фирма является подразделением израильской компании Eleron Electronics       и разрабатывает полуодноразовую инсулиновую помпуSolo MicroPump. Недавно разработка продана фирме  Roshe Corporate    . Помпа напоминает  ОмниПод, однако меньше весом

В 2012 году израильская компания DMedical создала инсулиновую помпу SpringZone с встроенйым компьютерным чипом. Прибор отличается маленьким размером с  пачку сигарет(59х55х22 мм) и весит с батарейкой 82 грамма.  Насос получил европейский знак качества.

В заключение отметим, что при всех достижениях в создании инсулиновых помп  ни одна из них до настоящего времени  не имитирует полностью функции поджелудочной железы, а требует для своей работы  участие самого больного. Однако, несколько крупных научных центров и фирм  объявили, что они находятся на пороге внедрения работающей искусственной поджелудочной железы. В этой "гонке" участвует и Израиль.

. Специалисты детской клиники "Шнайдер" в Петах Тикве(Израиль) разработали вариант искусственной поджелудочной железы (ИПЖ). Этот искусственный орган (по сути - протез) состоит из внедряемого в вену датчика, отслеживающего уровень сахара крови, микрокомпьютера, обрабатывающего данные, и наружного насоса-помпы, впрыскивающего в организм инсулин по мере необходимости. В рамках первых испытаний у 70% диабетиков, на сутки подключенных к ИПЖ, уровень сахара находился на уровне, близком к норме. Испытания продолжаются

По словам руководителя израильского проекта профессора Моше Филипа, создаваемая в Израиле система отличается заложенной в нее математической моделью диабета и оригинальным алгоритмом компьютерной обработки. Недавно эксперимент вынесен за стены больницы в "обычную " жизнь подростка., страдающего сахарным диабетом

Развитие помповой инсулинотерапии дает надежду на кардинальное решение проблемы компенсации сахарного диабета.

Библиография

1. Resnick Yu et al. Insulin pump treatment compared with several daily injections for the treatment of type 2 diabetes (OpT2mise): a randomized open controlled study (Помповая инсулино-терапия в сравнении с несколькими ежедневными вливаниями для лечения диабета типа 2: рандомизированное открытое контролируемое исследование )// The Lancet. - 2014.

2. Reznik Y, Morera J, Rod, et al. Efficacy of continuous subcutaneous insulin infusion in type 2 diabetes: a survey in a cohort of 102 patients with long-term follow-up(Эффективность непрерывного подкожного вливания инсулина при диабете типа 2: обследование группы из 102 пациентов c последующим контролем.). Diabetes Technol Ther, 2010; 12: 931-936

3. Charras L, Sanz C, Labrousse-Lhermine F, Cazals L, Hanaire H. Traitement par POMPE à insulin Dans le Diabete de type 2 (DM2): 12 ANS-de-Suivi d'Une cohorte de 50 patients (Abstract)( Лечение диабета типа 2 с помощью инсулиновой помпы: 12 лет наблюдения за группой из 50 пациентов.(Тезисы)) . Diabetes Metab 2012; 38: A11

4. Zinman B, Tildesley H, Chiasson JL, et al. Insulin lispro in CSII: results of a double-blind crossover study.( Инсулин лиспро при CSII: результаты двойного слепого перекрестного обследования.) Diabetes 1997; 46:440.

5. Bode B, Weinstein R, Bell D, et al. Comparison of insulin aspart with buffered regular insulin and insulin lispro in continuous subcutaneous insulin infusion: a randomized study in type 1 diabetes(.Сравнение инсулина аспарт c обычным (регулярным) буферным инсулином и инсулином лиспро при непрерывном подкожном вливании инсулина: рандомизированное исследование при диабете типа 1) Diabetes Care 2002; 25:439.

6. Hildebrandt P, Birch K, Jensen BM, Kühl C. Subcutaneous insulin infusion: change in basal infusion rate has no immediate effect on insulin absorption rate(.Подкожное вливание инсулина: изменение базального уровня вливания не оказывает непосредственного влияния на уровень поглощения инсулина.)Diabetes Care 1986; 9:561.

7. Mecklenburg RS, Benson EA, Benson JW Jr, et al. Long-term metabolic control with insulin pump therapy. Report of experience with 127 patients(Долгосрочный метаболический контроль с помощью помповой инсулино-терапии. Отчет об опыте на 127 пациентах). N Engl J Med 1985; 313:465.

8. Mecklenburg RS, Benson JW Jr, Becker NM, et al. Clinical use of the insulin infusion pump in 100 patients with type I diabetes(Клиническое применение помпы для вливания инсулина на 100 пациентах с диабетом типа I) N Engl J Med 1982; 307:513.

9. Doyle EA, Weinzimer SA, Steffen AT, et al. A randomized, prospective trial comparing the efficacy of continuous subcutaneous insulin infusion with multiple daily injections using insulin glargine(Предстоящее рандомизированное испытание, сравнивающее эффективность непрерывного подкожного вливания инсулина с многократными ежедневными инъекциями с применением инсулина гларгин.). Diabetes Care 2004; 27:1554.

10. Kaufman FR, Halvorson M, Kim C, Pitukcheewanont P. Use of insulin pump therapy at nighttime only for children 7-10 years of age with type 1 diabetes(.Применение инсулиновой помповой терапии в ночное время только для детей 7-10 лет с диабетом типа 1)Diabetes Care 2000; 23:579.

11. Sindelka G, Heinemann L, Berger M, et al. Effect of insulin concentration, subcutaneous fat thickness and skin temperature on subcutaneous insulin absorption in healthy subjects.( Влияние концентрации инсулина, толщины подкожного жира и температуры кожи на подкожное поглощение инсулина у здоровых субъектов )Diabetologia 1994; 37:377.

12. Bergenstal RM, Tamborlane WV, Ahmann A, et al. Effectiveness of sensor-augmented insulin-pump therapy in type 1 diabetes.( Эффективность помповой инсулиновой терапии, дополненной датчиками, при диабете типа 1.)N Engl J Med 2010; 363:311.

13. Bergenstal RM, Klonoff DC, Garg SK, et al. Threshold-based insulin-pump interruption for reduction of hypoglycemia(Остановка инсулиновой помпы на основании порогового значения для снижения гипогликемии) N Engl J Med 2013; 369:224.

14. Ly TT, Nicholas JA, Retterath A, et al. Effect of sensor-augmented insulin pump therapy and automated insulin suspension vs standard insulin pump therapy on hypoglycemia in patients with type 1 diabetes: a randomized clinical trial.( Влияние помповой инсулиновой терапии, дополненной датчиками, и автоматической приостановки инсулина по сравнению со стандартной инсулиновой помповой терапией при гипогликемии у пациентов с диабетом типа 1: рандомизированное клиническое испытание.)JAMA 2013; 310:1240.

15. Mecklenburg RS, Benson EA, Benson JW Jr, et al. Acute complications associated with insulin infusion pump therapy. Report of experience with 161 patients. (Острые осложнения, связанные с помповой терапией для вливания инсулина. Отчет об опытах на 161 пациентах. ) JAMA 1984; 252:3265.

16. Mecklenburg RS, Guinn TS, Sannar CA, Blumenstein BA. Malfunction of continuous subcutaneous insulin infusion systems: a one-year prospective study of 127 patients(Неисправность систем непрерывного подкожного вливания инсулина: предстоящее исследование на 127 пациентах в течение одного года.). Diabetes Care 1986; 9:351.

17. Pein M, Hinselmann C, Pfützner A, Dreyer M. Catheter disconnection in type 1 diabetic patients treated with CSII: comparison of insulin lispro and human regular insulin(.Отключение катетера у пациентов с диабетом типа 1 при лечении методом CSII: сравнение инсулина lispro и обычного (регулярного) человеческого инсулина) Diabetologia 1996; 39[Suppl 1]:A223.

18. Helve E, Pelkonen R, Koivisto VA. Overnight interruption of wearing insulin pump: substitution dose and injection site of insulin(Прерывание ношения инсулиновой помпы на ночь: замена дозы и места инъекции инсулина) Diabetes Care 1986; 9:565.

19. Jill Weissberg-Benchell, et al. Insulin Pump Therapy. A meta-analysis.( Терапия с помощью инсулиновой помпы. Мета-анализ.) Diabetes Care April 2003 vol. 26 no. 4 1079-1087

20. Marisa E. Hilliard, MA, Marcie Goeke-Morey, PhD, et al, J. Pediatr. Psychol. [2009] 34 [2]: 137-146.

21. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus(Группа контрольных исследований регуляции и осложнений диабета: влияние интенсивного лечения диабета на развитие и прогрессирование долгосрочных осложнений при инсулин-зависимом сахарном диабете). N Engl J Med 329:977–985, 1993