Открытие: Механизм образования тромбов станет основой для разработки новых препаратов

 Согласно традиционным представлениям, при повреждении кровеносного сосуда гладкомышечные клетки стенки сосуда начинают вырабатывать в межклеточное пространство тромбообразующий белок под названием «тканевой фактор». «Согласно разрабатываемой нами новой модели, тканевой фактор постоянно присутствует на поверхностных мембранах гладкомышечных клеток, а также на циркулирующих в крови иммунных клетках, но в неактивной форме, — говорит руководитель исследования профессор Вольфрам Руф (Wolfram Ruf), — В нашей работе мы показали, что поверхностный рецептор под названием P2X7, который, как известно, принимает участие в развитии воспалительных реакций, также играет ключевую роль в формировании тромба, вызывая активацию тканевого фактора». 

Чтобы лучше понять процесс формирования тромба, Руф и его коллеги провели серию экспериментов на культивированных in vitro клетках мышей и на трансгенных мышах. Ученые обратили внимание на рецептор P2X7, поскольку при развитии мощного воспаления при сепсисе уровень активации этого рецептора коррелирует с усилением свертываемости крови. Когда происходит повреждение клеток, в межклеточную среду выделяется большое количество молекул аденозинтрифосфата (АТФ), которые в норме служат источником энергии для биохимических реакций. В более ранних исследованиях было показано, что свободные молекулы АТФ являются для иммунных клеток «сигналом повреждения» и стимулируют рецепторы P2X7 на их мембранах, что вызывает высвобождение в межклеточную среду тканевого фактора и его активацию. Таким образом, рецепторы P2X7 активируются при связывании АТФ и запускают процесс тромбообразования. При этом в запуске данного процесса участвуют не только гладкомышечные, но и иммунные клетки. 

Чтобы подтвердить значимость рецептора P2X7 для процесса свертывания крови, исследователи получили линию трансгенных мышей с дефектом в гене p2x7. У таких мышей в ответ на воздействие химического фактора, в норме вызывающего образование кровяных сгустков, тромбы формировались, однако процесс их формирования был нестабилен. Важно отметить, что мыши не страдали от внутренних кровотечений. Этот факт косвенно указывает на то, что применение препаратов, блокирующих рецептор P2X7, по всей видимости, не повлечет за собой тяжелых побочных эффектов, связанных с нарушением свертываемости крови. 

В экспериментах на клеточных культурах ученые показали, что каскад молекулярных событий, следующий за стимуляцией рецептора P2X7, изменяет активность тиол-связывающего фермента, известного как дисульфидная изомераза (protein disulfide isomerase, PDI), который, как ранее показала научная команда Руфа, может быть непосредственным активатором тканевого фактора. При введении нормальным мышам моноклональных антител, блокирующих фермент PDI, у животных нарушался процесс свертывания крови. Непосредственное воздействие на первое звено процесса тромбообразования с помощью блокирования рецептора P2X7 может найти широкое применение в медицинской практике. По материалам: Scripps Research Institute.