Плеотропные эффекты метформина: механизм снижения холестерина ЛНП

Достаточно сложному механизму, за счет которого реализуется этот дополнительный эффект, посвящено новое исследование немецкой группы ученых, которое было опубликовано онлайн 5 августа 2015г. в журнале Diabetes Care. Ими были проанализированы сывороточные уровни 131 метаболита, а также генетические данные, в трех крупных когортах, участники которых имели или сахарный диабет (с лечением или без него) или преддиабетические состояния, или не имели нарушений углеводного обмена. Было обнаружено, что у принимающих метформин пациентов были ниже уровни холестерина ЛНП и трех различных метаболитов, что позволило предположить, что метформин активирует фермент АМФ-активируемую протеинкиназу (AMФK) и вследствие этого подавляет активность генов десатуразы жирных кислот (FADS), что приводит к снижению уровней липидных метаболитов и холестерина ЛНП. Данный механизм может частично объяснить, каким образом метформин может снижать уровень холестерина ЛНП у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и потенциально уменьшать их риск кардиоваскулярных осложнений. В дальнейшем исследователи планируют продолжать работать в этом направлении, чтобы улучшить понимание того, как именно работает метформин.

 

 

Обсуждаемая работа была непосредственно направлена на изучение эффектов метформина в отношении уровней метаболитов и холестерина ЛНП у пациентов с диабетом 2 типа. Были проанализированы данные более чем 2000 участников проекта «Кооперативное изучение здоровья в регионе Аугсбург» (Cooperative Health Research in the Region of Augsburg, KORA) с 1999 по 2001гг., которых еще раз обследовали в 2006–2008гг. Все пациенты были разделены на пять групп: лица с нормальной толерантностью к глюкозе (2129), нарушенной толерантностью к глюкозе или преддиабетом (375), с диабетом 2 типа, но без противодиабетической терапии (169), с диабетом 2 типа и принимающие метформин (90) и с диабетом 2 типа, получающие инсулин (24).

 

Исследователи определяли сывороточные уровни 131 метаболита, включая те шесть, про которые было уже известно, что они являются мишенями метформина. По сравнению с остальными участниками лица с сахарным диабетом 2 типа на терапии метформином имели значительно более низкие концентрации шести метаболитов, и это не зависело от множества других учитываемых факторов (пола, индекса массы тела, уровня физической активности, потребления алкоголя, курения, систолического артериального давления, холестерина ЛВП, триглицеридов, HbA1c, уровня гликемии натощак и применения статинов, бета-блокаторов и блокаторов рецепторов ангиотензина). 

 

После учета этих переменных, а также длительности сахарного диабета 2 типа, уровни трех из этих метаболитов – 3-ацил-алкилфосфатидилхолинов (ФХ), в структуру которых входила хотя бы одна полиненасышенная жирная кислота (ПНЖК) – были все еще значительно ниже у тех 90 пациентов с диабетом 2 типа, которые принимали метформин.

 

Затем эти же анализы были повторены в «Семейном когортном исследовании Erasmus Rucphen» (Erasmus Rucphen family cohort) и в «Нидерландской когорте близнецов» (Netherlands Twins cohort), и уровни этих же трех метаболитов также оказались ниже у тех пациентов с диабетом 2 типа, которые получали метформин. Применение метформина ассоциировалось с более низкими уровнями холестерина ЛНП, и были обнаружены ассоциации между этими тремя метаболитами и 17 разными генами (включая FADS1 и FADS2).