Регуляция секреции инсулина в организме человека

Как высказывался создатель учения о гомеостазе Клод Бернар: “Две операции разрушения и обновления, обратные одна относительно другой, связаны безусловно и нераздельно в том, по крайней мере, смысле, что разрушение есть необходимое условие обновления. Явления функционального разрушения сами суть предшественники и виновники материального обновления. Потери вознаграждаются тотчас же, как только оно обнаружит наклонность к нарушению”. Эта позиция позволяет по иному взглянуть на факторы регуляции инсулина.

В связи с анаболической функцией инсулина стимуляция симпатической нервной системы угнетает секрецию инсулина, а парасимпатической усиливает секрецию инсулина. С этим связаны и циркадные ритмы секреции инсулина. Как известно симпатическая система больше активна в дневное время, а парасимпатическая – в ночное. Следовало бы ожидать снижение секреции инсулина в дневное время и стимуляции в ночное. Это верно, если вести речь о базальной секреции, которая призвана обеспечивать метаболизм клеток. Помимо нее осуществляется более обильная прандиальная секреция. Прием пищи в современном обществе часто не согласуется ни с потребностями метаболизма, ни даже наличием чувства голода и аппетита. Поэтому прандиальная секреция происходит в самое разное время, что нарушает согласованность функционирования ветвей вегетативной системы.

Секреция инсулина минимальна при голодании, мышечной и нервной нагрузке, а также других формах стресса, когда возрастает потребность в использовании углеводов и жиров. Закономерно, что ингибиторами секреции инсулина является вещества, активирующиеся симпатической системой: соматостатин, гормоны гипофиза (АКТГ, ГР, ТТГ, пролактин, вазопрессин), кортизол, тироксин, простагландины, адреналин, норадреналин, серотонин. Один и тот же гормон может оказывать на ту или иную функцию, в зависимости от дозы, усиливающий или ослабляющий эффект [Саркисов Д.С., 1977] Инсулин также, в зависимости от концентрации, повышает или понижает собственную секрецию. Происходит ли это по т.н. “механизму обратной регуляции гормонов” либо вследствие инсулинорезистентности нуждается в уточнении.

Вместе с тем, многие работы [DeFronzo R. A., Ferrannini E., 1991; Гинзбург М.М., Козупица Г. С., 1996], посвященные анализу механизмов развития сахарного диабета, цитируют мнение о стимулирующем влиянии инсулинорезистентности на “компенсаторную” гиперсекрецию инсулина. Механизмы, благодаря которым она осуществляется неизвестны.

Молекулярные механизмы секреции детально рассмотрены Peter R. Flatt, Clifford J. Bailey (1991), которые отводят ведущую роль в регуляции секреции инсулина пищевым стимулам. Глюкоза, поступающая в кровь из желудочно-кишечного тракта, способствует более значительному высвобождению инсулина из b-клеток поджелудочной железы и более высокому уровню инсулина в сыворотке крови по сравнению с тем же количеством глюкозы, но введенной внутривенно.

Такая разница в высвобождении инсулина в ответ на одинаковое количество глюкозы объясняется тем, что поступившая в желудочно-кишечный тракт глюкоза, стимулирует секрецию инсулина не только через повышение ее уровня в крови, но и посредством активизации механизма, включающего секрецию ряда гормонов желудочно-кишечного тракта: гастрина, секретина, панкреозимина, глюкагона, желудочного ингибиторного полипептида, глюкозозависимого инсулинотропного пептида. Секреция инсулина контролируется и различными нейромедиаторами (ацетилхолин, ВИП, холецистокинин, глюкагоноподобный пептид). Перечисленные гормоны и медиаторы детерминируют так называемые энтероинсулярные стимулы секреции инсулина.

Как показали исследования, НЭЖК являются необходимыми для нормальной глюкозостимулированной секреции инсулина. [Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., 2001]. СЖК, как и глюкоза, могут оказывать как стимулирующее, так и тормозящее влияние на рост В-клеток, биосинтез и секрецию инсулина. В частности, была изучена взаимосвязь между избытком липидов и массой β-клеток поджелудочной железы на моделях у крыс с ожирением и диабетом, у которых первоначальная гиперплазия β-клеток способствовала компенсации инсулинорезистентности. Затем, по мере старения было отмечено вначале отсутствие каких–либо изменений, а затем было установлено прогрессирующее снижение массы β -клеток поджелудочной железы.

Параллельно отмечалось выраженное снижение секреции инсулина, приводящее к развитию тяжелого диабета в финале. Этот процесс являлся следствием 7–кратного усиления процессов апоптоза β-клеток поджелудочной железы, в то время как процессы репликации и неогенеза β-клеток оставались в норме [Pick et al., 1998]. В связи с чем было высказано предположение, что стимуляция процессов апоптоза может происходить в результате большого скопления триглицеридов внутри островковых клеток [Lee et al., 1994; Unger et al., 2001].

Известно, что СЖК являются очень важным источником энергии для большинства тканей нашего организма, представляя первично окисленное “топливо” для печени, отдыхающих скелетных мышц, коркового слоя почек и миокарда [Coppack S.W. et al., 1994]. В случае увеличения потребности в “топливе” в жировой ткани стимулируются процессы липолиза, обеспечивается повышение уровня СЖК, а также сохранность запасов глюкозы для нужд головного мозга.

Экспериментальными исследованиями выявлено, что при экспозиции островков в условиях повышенных концентраций СЖК и при низком уровне глюкозы происходит снижение секреции. Повышение СЖК вызывает снижение экспрессии гена инсулина, продукцию проинсулина, а при длительной экспозиции может развиться смерть В-клетки. Когда оба фактора повышены, происходит прогрессивное повреждение ряда клеток [Смирнова О.М, 2005]. Многие исследователи связывают подобные реакции с глюкозо- и липо-токсичностью, на наш взгляд повреждение клеток связано с избыточным поступлением субстратов внутрь β-клеток, приводящему к набуханию и разрыву клеточных мембран.

Энергетические рецепторы β-клеток воспринимают минимальные отклонения содержания в крови калоригенных молекул, к которым относятся глюкоза, аминокислоты, кетоновые тела и жирные кислоты. Физиологические концентрации D-глюкозы, L-аминокислот, кетоновых тел и жирных кислот стимулируют секрецию, в то время как метаболиты (лактат, пируват, глицерин) на нее не влияют. Необходимо подчеркнуть, что стимулирующее действие кетоновых тел, жирных кислот и аминокислот проявляется при определенном (субстимулирующем) уровне глюкозы, и в этой связи правильнее было бы называть эти вещества глюкозависимыми стимуляторами секреции инсулина.

Считается, что стимулирующим уровнем глюкозы в крови является концентрация 6-9 ммоль/л. Подавление секреции триглицеридами, СЖК и кетоновыми телами наблюдается при концентрациях, сопровождающих тяжелые нарушения метаболизма. Не исключено, что их повышение коррелирует со снижением секреции вследствие тканевой инсулинорезистентности. Стимуляторами секреции являются также кофеин, коровье молоко, копчености и др. Белки коровьего молока (особенно, коровий альбумин и В-казеин) могут быть вовлечены в патогенез сахарного диабета у детей, предрасположенных к заболеванию [Ширина Л.Н., 1996].

Показано [Polosky KS, 1988.], что у тучных людей вырабатывается больше базального и прандиального инсулина, чем у лиц с нормальной массой тела. При повышении массы тела потребность в инсулине возрастает. Введение инсулина непосредственно в мозговые структуры блокирует синтез и высвобождение арексигенного нейропептида Y и стимулирует чувство насыщения – уменьшает потребность в пище и расход энергии, вследствие чего снижается масса тела [Wood S.C 2002].

Изучение характера секреции инсулина под влиянием различных продуктов питания не проводилось. В какой мере каждый из ее компонентов влияет на секрецию, требует выяснения. Однако нетрудно предположить, что она тесно связана с факторами гипергликемии. Известно [Шарафетдинов Х.Х., 1997], что уровень послепищевой гликемии у больных сахарным диабетом зависит не только от количества углеводов в пищевых продуктах, но и от их качественного состава, количественного и качественного состава белка, количества жира, содержания пищевых волокон, наличия антинутриентов (сапонинов, лектинов, танинов, ингибиторов амилазы), способов технологической переработки продуктов. Необходимы исследования, подобные проведенным И.П. Павловым по изучению влияния различных видов пищи на секрецию желудочного сока.

Попутно заметим, что помимо влияния элементарных компонентов пищи, важно определить степень влияния суррогатных веществ (сахарозаменителей, вкусовых имитаторов, ароматизаторов, красителей, консервантов и прочего, чем изобилует пища современного человека). Сегодня известно уже около 70 веществ экзогенной природы, которые взаимодействуют с рецепторами к конечным продуктам гликозилирования, приводя к нарушениям сосудистой стенки. Они, не будучи источниками энергии, активизируют механизмы усвоения продуктов, вкус которых они симулируют. Проблемы со здоровьем у людей в индустриальном обществе, где легко доступны высококалорийные продукты питания, обусловлены появлением новых искусственных продуктов питания, несоответствием между количеством получаемой с пищей энергии и ее расходованием.

Введение L-дофа повышает уровень глюкозы, инсулина и глюкагона у практически здоровых лиц, вероятно, посредством стимуляции дофаминергических рецепторов в гипоталамусе или α- и β-клеток в панкреатических островках.Исследования показали [Шестакова М.В., 2005], что дериваты циклооксигеназы, главным образом простагландин Е2, угнетают ответ инсулина на стимуляцию глюкозой, тогда как производные липооксигеназы, стимулируют секрецию инсулина. Такие препараты, как колхицин или фуросемид, усиливающие синтез простагландинов, снижают секрецию инсулина, а нестероидные противовоспалительные препараты, главным образом салицилаты, угнетающие циклооксигеназу, повышают ответ инсулина на различные стимуляторы. Длительное использование пероральных контрацептивов у женщин может пиводить к нарушению толерантности к глюкозе.

Основными фармакологическими стимуляторами секреции инсулина являются препараты сульфонилмочевины и схожие с ними по механизму действия меглитиниды (секретогоги). Механизм их действия аналогичен стимулиции секреции глюкозой, причем он не зависим от концентрации глюкозы в данный момент. Все препараты сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина как в условиях гипергликемии, так и в условиях гипогликемии. Максимальное инсулиносекреторное действие вызывает глибенкламид. При нормальном уровне глюкозы неизбежно развитие гипогликемии.

В периоды, сопровождающиеся активным ростом (новорожденный, пубертатный, беременность), секреция инсулина повышается. Известно, что плацентарные гормоны, особенно лактоген, стимулируют увеличение массы В-клеток. Оно может происходить в результате гиперплазии (увеличении количества клеток) и гипертрофии (увеличения объема клеток).В пубертатный период как свидетельствуют данные [Nobels F., Dewailly D., 1992] наблюдается гиперинсулинемия, активация анаболизма белков, эффективный синтез гликогена в печени на фоне нормогликемии. Возражение вызывает трактовка этих результатов как проявление инсулинорезистентности.

F.Nobels и D.Dewailly высказывали мнение, что избыточной копией процессов, происходящих в пубертате, является синдром поликистозных яичников. При этом состоянии также определяется избыточная секреция инсулина.