Неинвазивный глюкометр: обзор проблемы. М.Ахманов, И.Чайковский

Эти три критерия нужно рассмотреть более детально. Надежность означает, что результаты, полученные с помощью nonGl, будут отвечать сиюмоментному сахару крови, не уступят по точности данным обычных глюкометров и не займут слишком много времени - скажем, не более одной минуты. Критерий стоимости относится не к самому прибору nonGl - пусть его цена намного превосходит стоимость глюкометра invasio, но сам акт анализа должен быть дешевым. При традиционных измерениях основной расход связан с тест-полосками; если делать, как рекомендуется, четыре-пять анализов ежедневно, то пользователь выплатит за год стоимость десятка глюкометров. Желательно, чтобы в случае nonGl  акт анализа стоил много дешевле, а в пределе - вообще ничего. Это  означает, что наш гипотетический анализатор должен функционировать  без расходных материалов, так же, как современный тонометр, за  который пользователь платит только один раз. Наконец, критерий простоты означает, что каким бы сложным в техническом плане ни был nonGl, это компактный прибор, который можно носить с собой и им легко пользоваться в любом месте и при любых обстоятельствах. В идеале: приложил палец - получил ответ.

К сожалению, такой неинвазивный глюкометр до сих пор не создан, хотя работы ведутся в разных странах на протяжении как минимум двадцати лет. Мы имеем в виду серьезные исследования, но кроме них достаточно много случаев мошенничества или искренних  заблуждений, когда желаемое выдается за действительное. Ситуация  примерно такая же, как с пероральным инсулином: снова и снова мы  встречаем в прессе либо в интернете победные реляции о том, что  nonGl или таблетка с инсулином уже созданы - в США, Канаде, России,  Германии, Гонконге и т.д. Но проходит время, и ни прибор, ни препарат  не поступают на рынок.

После этой не очень вдохновляющей преамбулы перейдем к основной теме нашей статьи и рассмотрим три момента: методы, которые используются для неинвазивного анализа глюкозы крови; практические достижения в этой области за минувшее десятилетие; последнюю и, вероятно, наиболее перспективную разработку - неинвазивный глюкометр GlucoTrack (ГлюкоТрек) компании "Integrity Applikations".

Методы неинвазивного измерения глюкозы крови

Метод анализа, применяемый в обычном глюкометре invasio, по сути является химическим. Его главное звено - тест-полоска (стикер) с нанесенным на нее реактивом, который изменяет свой цвет или иные характеристики при контакте с кровью. С помощью глюкометра измеряется слабый ток, возникающий в процессе этой реакции (электрохимический метод, реализованный в современных приборах), или анализируется цвет активной зоны теста (фотометрический метод, который использовался в приборах предыдущего поколения). Неинвазивный анализ требует других методов, физических, не нарушающих целостность кожи, ибо в этом случае в плоть "вторгается" не игла скальпеля, а невидимый луч. Такое вторжение безболезненно и давно известно в медицине - например, рентгеновское излучение. Но, в отличие от рентгена, который нельзя делать пять или десять раз каждый день, в случае nonGl задействованы другие длины волн, безопасные для здоровья человека.

Перечислим физические методы, которые можно использовать для неинвазивного анализа.

1. Наиболее часто с этой целью применяется инфракрасная (ИК) спектроскопия в ближнем диапазоне 750-2500 нанометров (нм). Метод основан на анализе оптического поглощения ИК-излучения, длины волн которого находятся в области поглощения глюкозы крови (пики 840, 940 и 1045 нм). Для этого излучение должно пройти через телесные ткани и попасть на фотоприемник, где фиксируется соответствующий спектр. Часть тела, которую удобнее всего поместить между источником ИК и приемником - палец или мочка уха; в последнем случае используется конструкция типа клипсы. Однако этот метод пока не позволяет достичь необходимой точности из-за влияния трудно устранимых побочных эффектов - индивидуальных особенностей кожного покрова и состава межклеточной жидкости, а также наличия сильного пика поглощения воды в области 960 нм. Вода, как известно, один из главных компонентов организма, и упомянутый пик мешает четко зафиксировать пики поглощения глюкозы. При использовании более дальнего ИК-диапазона (длины волн 2500-10000 нм) возникают свои сложности - например, это излучение проникает в телесные ткани на меньшую глубину.
2. Поляризационная спектроскопия, то есть изменение плоскости поляризации в зависимости от концентрации глюкозы. Это один из первых методов, предложенных для nonGl, причем для измерений используются глаз и видимый свет. Недостаток метода - наличие, кроме глюкозы, других веществ, также изменяющих поляризацию света, влияние температуры и роговицы глаза. Учесть все эти факторы оказалось весьма непросто.
3. Ультразвуковая технология - ультразвук сравнительно легко проникает через кожу в кровеносные сосуды. Могут применяться лазеры от ультрафиолета до ИК диапазона. В этом случае наблюдается фотоакустический эффект: звуковые колебания возбуждаются модуляцией лазерного излучения в жидкости и воспринимаются микрофоном. Недостаток метода: сложности с учетом влияния внешней среды.
4. Исследование зависимости электрических характеристик крови от уровня глюкозы. Обычно рассматриваются такие параметры, как проводимость крови, ее электрическое сопротивление, электроемкость определенного участка тела - например, кончика пальца при касании пластины детектора. Данный способ весьма чувствителен к особенностям кожи (тонкая или грубая), наполнению кровью сосудов в области анализа, температуре тела, кровяному давлению и ряду других обстоятельств.
5. Исследование зависимости тепловых характеристик крови от уровня глюкозы. Обычно рассматриваются такие параметры, как теплопроводность и теплоемкость. Возникающие трудности - примерно такие же, как в предыдущем случае.
6. Физико-химический метод, связанный с определением уровня глюкозы в межклеточной жидкости. В этом случае используются разные варианты технической реализации: можно извлечь межклеточную жидкость сквозь кожу, воздействуя на область анализа слабым электрическим током; можно с помощью лазера создать микропоры, в которых собирается межклеточная жидкость. Для определения глюкозы в ней используют специальный сенсор, который относится к расходным материалам, что удорожает стоимость анализа. Кроме того, есть еще одна проблема: уровень глюкозы в межклеточной жидкости не отражает сиюмоментного значения глюкозы крови, а запаздывает на 10-30 минут. Существуют и другие сложности, связанные с состоянием кожи пациента, необходимостью заменять область анализа и т.д.
7. Еще один физико-химический метод - глазная спектроскопия. Используются специальные контактные линзы, на которые наносится гидрогель. Гидрогель взаимодействует с глюкозой слезной жидкости, при этом его цвет меняется в зависимости от концентрации глюкозы, что отслеживается с помощью спектрофотометра. Недостатки примерно такие же, как в предыдущем случае.
8. Тепловая спектроскопия. Метод основан на инфракрасном излучении глюкозы при нагревании кожи и выявлении зависимости излучения от концентрации глюкозы. Недостатки: необходимо охлаждать кожу в области анализа примерно до одиннадцати градусов; температура тела может меняться независимо от содержания глюкозы.
9. Метод спектроскопии комбинационного рассеяния света (рамановской спектроскопии), основанный на том, что существует зависимость спектра молекулярного рассеяния от концентрации глюкозы в жидкости и, в частности, в крови. Для возбуждения спектра область анализа (например, ладонь) облучают слабыи лазером.

Не вдаваясь в подробности, укажем еще ряд методов, на базе которых те или иные исследователи пытаются создать nonGl:

• импедансная спектроскопия (измерение импеданса кожи при прохождении через нее тока);
• электромагнитное зондирование;
• температурная модуляция локализованного отражения;
• оптическая когерентная томография (в этом и в предыдущем случае используются отраженные от кожи лучи);
• флуоресценция кожи при освещении светом определенной частоты;
• ионофорез;
• изучение связи между артериальным давлением и концентрацией глюкозы крови.

Подробный обзор неинвазивных методов содержится в статье A.Tara, A.Maran, G.Pacini "Non-invasive glucose monitoring: Assessment of technologies and devices according to quantitative criteria" ("Diabetes Research and Clinical Practice", 2007, 77, pp. 16-40), также доступной в интернете: http://knowledgetranslation.ca/sysrev/articles/project21/Ref%20ID%207984-20090628225926.pdf.

Возникает естественный вопрос: почему, при всем разнообразии и мощи рассмотренных выше физических методов, проблема nonGl до сих пор не решена? Это кажется странным - тем более, что обычные глюкометры активно совершенствуются последние двадцать лет: на смену химическому анализу пришел электрохимический, приборы снабжены внутренней памятью и другими удобствами, их использование стало проще. Напомним, что анализ invasio - прямой метод, то есть в этом случае непосредственно исследуется проба (капля крови), содержащая глюкозу.

Анализы noninvasio - методы косвенные, они базируются на данных, полученных, как правило, спектральным путем. В одних случаях (ИК-спектроскопия) делается попытка количественного анализа глюкозы крови без извлечения пробы из организма, в других (например, электрические и тепловые характеристики) осуществляется исследование факторов, связанных с уровнем глюкозы весьма сложным и неоднозначным путем. В любой ситуации очень велико влияние поверхностных тканевых структур, функциональной сложности компонентов крови и множества трудно учитываемых параметров внешней и внутренней среды. Фактически вопрос сводится к извлечению надежной информации из шумов либо к выявлению эмпирической связи между наблюдаемым явлением и уровнем глюкозы крови. Последнее требует тщательной индивидуальной калибровки прибора.

Теперь уместно поговорить о приемлемой точности анализа. Обычно в качестве базовых принимают лабораторные анализы и считается, что показания глюкометра invasio не должны отличаться от них более чем на 10-15%.

Проведенные нами исследования с помощью приборов компаний "ЛайфСкэн" и "Рош Диагностика" показали значительно большую точность - расхождение не превышает 5% в диапазоне сахаров 4-12 ммоль/л, и лишь при низких и высоких сахарах может достигать 10-12%. Последнее мы считаем несущественным: если уровень глюкозы реально 3,5 либо 18,0 ммоль/л, а глюкометр показал 3,0 (или 4,0) и 20,0 (или 16,0 ммоль/л,) ситуация ясна - гипогликемия в первом случае и сильная гипергликемия во втором. Но главное не констатация этих состояний, а то, что пациент, опираясь на показания глюкометра, действует правильно. В первом случае он знает, что нет поводов для паники - время еще есть, можно принять сахар или мед; во втором случае он может выбрать дозу инсулина 4-6 Ед и проверить свое решение через час, сделав повторный анализ.

Теперь представим некий гипотетический и недостаточно точный nonGl, который покажет в этих случаях 2,4 (или 4,6) вместо 3,5 ммоль/л и 24,0 (или 12,0) вместо 18,0 ммоль/л). Показания 2,3 и, соответственно, 24,0 ммоль/л могут привести к панике: в первом случае пациент решит, что он на грани потери сознания, а во втором  - что сейчас пойдет ацетон и нужно колоть большую дозу инсулина.  Но еще опаснее показания 4,7 и 12,0 ммоль/л, так как они говорят  об относительно благополучных состояниях, и пациент может ничего  не сделать. Иначе говоря, ошибка в 30% ведет к неправильной тактике купирования, а значит, смертельно опасна.

Мы рассмотрели этот пример, чтобы показать: ошибка в 30% совершенно недопустима. Собственно, при острых состояниях недопустима и ошибка в 20-25%, хотя в некоторых работах по nonGl это считается неплохим соответствием с истиной. По нашему мнению максимальная ошибка должна составлять не более 12-15%.

В завершение первой части статьи отметим два обстоятельства.

Первое. Как правило, все неинвазивные методы, перечисленные выше, используют только один способ получения информации о физических явлениях, коррелирующих с глюкозой крови. Практика доказала, что этого недостаточно, и что один-едиственный метод не может обеспечить необходимой точности и надежности. Следовательно, напрашивается вывод об использовании нескольких методов одновременно; при таком решении есть надежда повысить точность анализа.

Второе. За минувшее десятилетие появился ряд разработок nonGl и близких к ним устройств, причем некоторые даже вышли на рынок. Сведения о них будут проанализированы во второй части статьи.

Список литературы

1. П.Бобонич "Скорая помощь своими руками", журнал "Радiоаматор", 2008, N 11 (см. также http://www.dia-club.ru/library/bobonich/bobonich.html)
2. В.Е.Попов "Уникальная разработка курских ученых", городской справочник "Ваше здоровье. Товары и услуги для больных сахарным диабетом", СПб, 2010, стр. 29-30.
3. "В Гонконге изобрели безболезненный способ измерения сахара крови", сообщение от 17.05.2007 на интернетресурсе http://diabet-news.ru/addinfo/data.php?id1=1431
4. А.Д.Эльбаев, Х.А.Курданов, А.Д.Эльбаева "Диагностические аспекты взаимосвязи параметров гемодинамики и уровня глюкозы в крови", журнал "Клиническая физиология кровообращения", 2006, N 3, стр. 15-20.
5. Д.Фрегер, Г.Авнер, А.Райхман "Метод мониторинга уровня глюкозы", патент N 6954662; подан 19.08.2003, получен 11.10.2005. (см. http://www.google.ru/patents/about/6954662_Method_of_monitoring_glucose_lev.html?id=dhwVAAAAEBAJ).

(Опубликовано в журнале "Диабет. Образ жизни" в номерах 2 и 3,  2013 год)