Неинвазивный глюкометр: реальность и надежды. И.Чайковский, М.Ахманов

Практические достижения и их оценка

В 2002 году компания "Cygnus Inc" (США) предложила прибор под названием Глюковоч (GlucoWatch) или глюкометрические часы. Экземпляр этого устройства был приобретен и изучен петербургской фирмой "Алгоритм", которая в те годы работала над созданием своего варианта nonGl. Глюковоч предназначен для круглосуточного мониторинга сахара крови. Внешне прибор похож на большие наручные часы из пластика, которые закрепляются на руке с помощью ремешка. Чувствительным элементом является сенсор, контактирующий с кожей; с помощью слабого электрического тока датчики сенсора вытягивают глюкозу из клеток кожи, поступившая в сенсор глюкоза измеряется, пересчитывается в глюкозу крови, результат выдается на экран и, вместе с датой и временем анализа, записывается в память прибора. Измерения следуют через каждые 10 минут в течение 13-ти часов.

При испытаниях выяснилось следующее:

1. Прибор неудобен в эксплуатации (инструкция - целая книга в 112 страниц) и дорог в обслуживании. Для его использования необходима сложная индивидуальная калибровка, он не подходит для некоторых типов  кожи, область анализа на руке каждый раз должна меняться.
2. Данные, полученные с помощью Глюковоча, менее точны, чем измерения на обычном глюкометре; в некоторых случаях ошибка может достигать 25-30%.
3. Изменение уровня глюкозы в клеточной жидкости происходит с запозданием относительно изменения глюкозы крови, и в результате Глюковоч отстает от истинного положения дел на десять и более минут.

Спустя два-три года компания "Cygnus Inc" выпустила вторую модификацию прибора под названием Биографер-G2, примерно с прежними возможностями и с сохранением большей части недостатков. К этому времени у экспертов и пользователей сформировалось единое мнение об этом приборе: Биографер не заменяет глюкометр invasio и, в сущности, не является неинвазивным глюкометром; это всего лишь вспомогательное устройство, полезное в экстраординарных ситуациях и позволяющее выполнить мониторинг уровня сахара в крови на протяжении суток или нескольких часов.

В последующие годы был создан целый ряд устройств постоянного мониторинга (УПМ) глюкозы крови, значение которых оказалось настолько важным, что некоторые медики говорят о новом революционном методе контроля диабета. Существуют УПМ, в которых применен способ invasio:  игла вводится под кожу (точно так же, как мягкая канюля инсулиновой  помпы), сахар крови определяется сенсором каждые 10 секунд, затем  вычисляется среднее значение тридцати таких замеров - т.е. среднее  за пять минут. За сутки накапливается 288 средних значений, которые  можно записать в компьютер и представить в виде таблицы и графика.  Ясно, что такой график отражает колебания глюкозы в течение суток,  давая полную и достоверную картину того, что происходит в организме  пациента. Такой прибор был выпущен американской компанией "Медтроник"  под названием Continuous Glucose Monitoring System.

Затем появились более современные УПМ. Компания "Медтроник" выпустила два таких прибора: MiniMed Paradigm REAL-Time System (обычно используется в комплекте с помпой) и MiniMed Guardian REAL-Time System. Компания "Abbott" предлагает УПМ Abbott FreeStyle Navigator, компания "DexCom" - миниатюрное устройство DexCom Seven Plus, имеющее форму брелка. Эти устройства noninvasio состоят из монитора и сенсора, причем сенсор не требует введения иглы под кожу и не связан с монитором проводами. Анализ осуществляется по содержанию глюкозы в межклеточной жидкости; результат передается по радио в монитор, где данные накапливаются и могут быть выведены на дисплей численно и в виде графика.

Как известно, уровень глюкозы в межклеточной жидкости отстает от уровня глюкозы крови на 10-30 минут. Поэтому важно понимать, что УПМ, в отличие от традиционных глюкометров, предназначены не для сиюмоментного и весьма точного инвазивного анализа, а для выявления тенденции изменения сахара крови. С помощью УПМ можно выяснить, пусть с некоторым запозданием, движется ли пациент к гипер- или гипогликемии либо находится в стабильном состоянии. Возможность такого мониторинга оценивается экспертами как большое достижение диабетологии. Однако есть препятствие к широкому внедрению портативных УПМ - их цена может достигать 4000 долларов, и сенсор, заменяемый каждые 3-7 дней, тоже недешев. Постоянная эксплуатация прибора обходится в 300-400 долларов в месяц.

Хотя УПМ имеет некоторое отношение к проблеме nonGl, его вряд ли можно рассматривать как прототип неинвазивного глюкометра. Скорее всего, принцип работы nonGl должен быть иным, не связанным с анализом глюкозы в межклеточной жидкости с помощью дорогого сенсора.

Один из возможных вариантов - глюкометр noninvasio, предложенный несколько лет назад украинским изобретателем П.Бобоничем. В этом приборе использован уже упомянутый в первой части метод инфракрасной (ИК) спектроскопии в ближнем диапазоне 750-2500 нанометров (нм).

Как следует из описания /1/, для анализа используется пик 940 нм в ИК-спектре поглощения глюкозы. Прибор состоит из клипсы (надевается на мочку уха) и связанного с ней проводами регистрирующего устройства.

На зажимах клипсы расположены источник излучения (светодиод) и фотоприемник; просвечивается мочка, регистрируется интенсивность пика поглощения, и, с помощью калибровочного графика, определяется уровень глюкозы крови. Калибровка индивидуальна и состоит в привязке показаний регистратора к серии измерений сахара с помощью глюкометра invasio. Расходных материалов прибор Бобонича не требует.

Судя по описанию /1/, это простое устройство, которое можно собрать своими руками. В интернете циркулирует информация о том, что автор в течение ряда лет предлагал прибор к серийному выпуску в России, Израиле и, не исключается, в других странах; также фигурируют положительные отзывы и экспертные заключения. Оценить достоверность этих сведений не представляется возможным. Разработка nonGl - очень конъюктурная сфера, где желаемое часто выдается за действительное.

Мы полагаем, что если бы глюкометр Бобонича был выпущен хотя бы небольшой партией, истина выяснилась бы в течение одного-двух лет. Именно так произошло с прибором ОМЕЛОН А-1, который был представлен в /2/ как уникальная и сенсационная разработка курских ученых совместно с РАН и Техническим университетом им. Баумана.

ОМЕЛОН А-1, выполняющий одновременно функции тонометра и неинвазивного глюкометра, предназначен только для больных с ИНСД и не нуждается в расходных материалах - т.е. очень выгоден в эксплуатации. Доктор медицинских наук В.Е.Попов так описывает в /2/ принцип действия этого устройства: "Прибор, анализируя сосудистый тонус, пульсовую волну, артериальное давление, измеренное последовательно на левой и правой руке, рассчитывает количество глюкозы крови". Заодно автор сообщает нам, что по данным ВОЗ "10 процентов населения в мире страдает от сахарного диабета" (т.е. 700 млн человек!) и приводит таблицу с результатами испытания ОМЕЛОНа в диапазоне 4,0 - 9,0 ммоль/л.

Согласно этим данным ОМЕЛОН превосходит по точности надежнейший глюкометр invasio One Touch (Ван Тач) фирмы ЛайфСкэн. Оставим эту информацию на совести упомянутого доктора медицинских наук и обратимся к практике. ОМЕЛОН А-1 появился на рынке Петербурга в 2010 году, но не в аптеках, а только в магазине центра "ДИА-СЕРВИС" и в не очень понятном "представительстве фирмы".  Цена на прибор составляла вначале 12 тысяч руб., затем снизилась до  8 тысяч, сейчас он предлагается в интернете по цене 5 200 руб. Отзывы в сети разнородные, встречаются очень резкие. В 2011 году прибор был снят "ДИА-СЕРВИСом" с продажи из-за претензий покупателей. Еще один факт: согласно /2/ ОМЕЛОН А-1 запатентован в России и США. У нас нет сомнений, что патент на такое чудо был бы очень быстро приобретен заинтересованной зарубежной компанией. Странно, что этого не произошло.

Тот же вопрос можно задать относительно сообщения /3/. Судя по краткому описанию, в приборе - разумеется, тоже уникальном и созданном в 2007 году специалистами Политехнического университета Гонконга, - применен метод ИК-спектроскопии. Также сообщается, что над ним четыре года трудилась группа из 28 экспертов (медики, инженеры, компьютерщики), что прибор удостоен золотой медали на медицинской выставке в Женеве и что в течение года он будет внедрен в производство. Прошло уже больше пяти лет, но эта разработка так и не появилась на рынке.

Мы можем перечислить еще ряд источников, в том числе российских, в которых сообщается об исследованиях, направленных на создание nonGl. Так, в Политехничеком университете Петербурга Г.А.Кафидовой выполнена работа "Разработка неинвазивного мобильного глюкометра на основе методов оптики спеклов", т.е. световых пятен, хаотически расположенных в плоскости наблюдения. Формирование таких пятен происходит при рассеянии когерентного светового излучения на биотканях (в частности, на коже человека) и, предположительно, может отражать функционирование различных органов и систем организма.

По патенту Т.Х.Халматова "Определение концентрации сахара и иных оптически активных веществ в крови без прокола кожи" в Сколково ведется разработка глюкометра noninvasio в ИК диапазоне 750-2500 нм, с облучением лазером области скопления кровеносных сосудов и анализом вектора поляризации. Заслуживают упоминания и статьи авторского коллектива (см., например, /4/), в которых предлагается способ определения уровня глюкозы по параметрам пульсовой волны (вероятно, на данном принципе базируется описанный выше ОМЕЛОН А-1). Сведения о ряде таких разработок можно найти в интернете, однако полагаем, что было бы целесообразнее рассмотреть исследования, в которых мы участвовали лично в качестве испытателей. Обозначим их так: разработка компании "Алгоритм" (Петербург, испытатель Ахманов) и разработка компании "Integrity Applikations" (Израиль, испытатель Чайковский).

"Алгоритм" вел работы по nonGl в 2000-2002 гг. Изучалась диэлектрическая проницаемость крови в зависимости от уровня сахара - по изменению емкости датчика, находящегося в контакте с участком  кожи пальца. Для определения глюкозы строились калибровочные кривые,  и эта информация, как и алгоритм обработки данных, хранилась в  вычислительном устройстве. Конструктивно прибор был оформлен в очень  удобном виде: небольшая коробка с измерительной шкалой и электродом,  к которому прикладывался кончик пальца. На начальном этапе в этих  работах участвовали два-три инженера, и Ахманов был единственным  испытателем, затем сформировалась большая команда, включавшая  сотрудиков "Алгоритма" и привлеченных экспертов (физиологов, медиков,  метрологов), а также группу испытателей - больных диабетом типа 1 и 2  разных возрастов. Изучался диапазон от 3-4 ммоль/л до 20-22 ммоль/л.

Система "окружающая среда-кожа-подкожный слой-кровь-электрод" является весьма сложной, и в ходе работ исследовалось влияние различных факторов для каждого ее элемента. Были построены две модели процесса - математико-феноменологическая (инженерный подход) и физиолого-математическая (подход со стороны физиологии). Удалось найти соответствие между двумя моделями, что позволило описать связь уровня глюкозы крови и показаний прибора. Эта связь носит нелинейный характер и может быть представлена калибровочной кривой с числовыми параметрами, зависящими от организма конкретного испытателя. Также выяснилось, что измерения чувствительны к ряду факторов, которые следует рассматривать как мешающие: температура, реология крови, удалось отследить и частично учесть, что позволило добиться большей точности измерений и формализовать процедуру индивидуальной калибровки. Это позволило водный обмен в организме и т.д. Их влияние  снизить ошибку до 20% сравнительно с глюкометрами invasio фирм "ЛайфСкэн" и "Рош Диагностика", которые использовались как поверочные приборы. Точность недостаточная, но, в принципе, разработка "Алгоритма" имела хорошие шансы к продолжению. Однако эти исследования велись при  поддержке крупной зарубежной компании, которая внезапно прекратила финансирование, и дальнейшая судьба полученных результатов, к сожалению, нам неизвестна.

Неинвазивный глюкометр ГлюкоТрек компании "Integrity Applik(c)ations"

Как мы уже отмечали, отдельные физические методы, являясь косвенными, дают недостаточно сведений об уровне глюкозы. Причина ясна: очень трудно учесть воздействие внешней среды и дополнительных факторов, связанных не с концентрацией глюкозы, а с влиянием других и очень разнообразных причин. В этом смысле неинвазивный глюкометр ГлюкоТрек отличается большей изощренностью в выборе методов, так как принцип анализа в данной разработке основан на комбинации трех технологий: ультразвук, измерение электропроводности и измерение теплоемкости. Можно надеяться, что их одновременное использование позволит добиться более точных результатов - возможно, сопоставимых с измерениями invasio. Авторы соответствующего патента /5/ разработали оригинальный алгоритм, позволяющий усреднить данные о сахаре крови, поступившие с разных датчиков, и получить наиболее вероятное значение глюкозы крови.

Патент /5/ был получен в конце 2005, а с 2009 года прибор проходит клинические испытания в Медицинском центре имени Моше Сороки в Беер Шеве (Израиль). ГлюкоТрек состоит из основного блока, по форме и размеру напоминающего мобильный телефон, и клипсы, закрепляемой на мочке уха. Все три сенсора - ультразвуковой, электромагнитный и тепловой - расположены на клипсе, имеющей также устройство для поиска наилучшего положения клипсы на ухе. Еще один датчик, температурный, находится вне клипсы; этот дополнительный сенсор позволяет уменьшить ошибку измерения. Возможны как одномоментный анализ уровня глюкозы, так и ее постоянный мониторинг. Прибор не требует расходных материалов, и его калибровка может выполняться как разработчиками, так и самим пользователем. Выше мы указали, что один из нас (Чайковский) был включен в группу испытателей, неделю работал с прибором в домашних условиях и убедился в простоте его использования и весьма совершенной конструкции.

В Медицинском центре ГлюкоТрек испытывался на 116 пациентах, мужчинах и женщинах с диабетом 1 и 2 типа, причем разброс по возрасту и телосложению был очень значительным: возраст от 21 до 81 года, индекс массы тела (ИМТ) от 19.5 до 41.1. Для испытаний в домашних условиях прибор получили 24 человека: с типом 1 - 21 пациент, с типом 2 - 3 пациента; разброс по возрасту и ИМТ в этой группе также был значительным.

Чтобы исключить влияние случайных помех, процессы калибровки и измерений выполнялись с учетом следующих требований:

1. Подождать 20 минут перед измерением после уличной прогулки, физических упражнений, душа, сна, курения.
2. Подождать 10 минут после снятия сережки, после того, как мочку протерли салфеткой, после разговора по телефону (если трубка прикладывалась к уху, на которое будет надета клипса).

Во время измерения следует: сидеть удобно, не разговаривать, не отвечать на телефонные звонки, не трогать клипсу. Испытатель должен находиться вне зоны действия кондиционера, вентилятора, электроплиты и не менее чем в полуметре от настольной флюоресцентной лампы или работающего телевизора. Клипса вызывает незначительное нагревание мочки уха, что на несколько секунд ведет к неприятным ощущениям.

Заметим, что перечисленные выше требования примерно такие же, как принятые во время испытания прибора компании "Алгоритм".

Измерения в домашних условиях проводились семь раз в сутки и, разумеется, дублировались с помощью личного глюкометра invasio и заносились на специальные бланки. О точности измерений и уровне ошибки мы не можем сказать ничего, так как эта информация является собственностью производителя, не выдается испытателю и хранится в приборе в зашифрованном виде. По завершении эксперимента только разработчики могут считать результаты из памяти прибора и сопоставить их с данными invasio, зафиксированными на бланках. Точно так же проводились измерения в условиях Медицинского центра. По этой  причине мы не можем сейчас обсуждать, насколько успешными были  испытания, но, по крайней мере, они являлись массовыми и весьма  серьезными. Если ГлюкоТрек появится на рынке в 2013 году, можно  будет вернуться к этой теме. Пока мы располагаем лишь следующей  информацией, полученной от разработчиков:

1. Испытания не выявили существенного влияния внешней среды.
2. Работу над прибором ГлюкоТрек необходимо продолжить для улучшения алгоритма обработки данных.

Удивительно, сколь непростым оказалось создание глюкометра noninvasio, над которым трудятся уже два лесятка лет.

Если вспомнить о последних впечатляющих успехах науки и технологии, то к ним безусловно относятся полеты в космос, высадка на Луне, международная космическая станция, адронный коллайдер и генетическая инженерия, позволившая синтезировать новые лекарства. Но, к сожалению, неинвазивный глюкометр пока не входит в число этих великих достижений.

Список литературы

1. П.Бобонич "Скорая помощь своими руками", журнал "Радiоаматор", 2008, N 11 (см. также http://www.dia-club.ru/library/bobonich/bobonich.html)
2. В.Е.Попов "Уникальная разработка курских ученых", городской справочник "Ваше здоровье. Товары и услуги для больных сахарным диабетом", СПб, 2010, стр. 29-30.
3. "В Гонконге изобрели безболезненный способ измерения сахара крови", сообщение от 17.05.2007 на интернетресурсе http://diabet-news.ru/addinfo/data.php?id1=1431
4. А.Д.Эльбаев, Х.А.Курданов, А.Д.Эльбаева "Диагностические аспекты взаимосвязи параметров гемодинамики и уровня глюкозы в крови", журнал "Клиническая физиология кровообращения", 2006, N 3, стр. 15-20.
5. Д.Фрегер, Г.Авнер, А.Райхман "Метод мониторинга уровня глюкозы", патент N 6954662; подан 19.08.2003, получен 11.10.2005. (см. http://www.google.ru/patents/about/6954662_Method_of_monitoring_glucose_lev.html?id=dhwVAAAAEBAJ).

(Опубликовано в журнале "Диабет. Образ жизни" в номерах 2 и 3,  2013 год)