221 дней, 22 часов, 53 минуты

До всемирного дня диабета!

LADA — неясная патофизиология, неопределенный клинический диагноз

 

Краткое описание исследования

В этой работе Bakhtadze и соавторы исследовали вопрос о том, могут ли генетические маркеры, ассоциированные с диабетом 1 или 2 типа, помочь в дифференциальном диагнозе аутоиммунного диабета и неаутоиммунного диабета у молодых пациентов и пациентов среднего возраста. Исследование проведено в Швеции. В относительно больших когортах молодых лиц с диабетом (15 лет – 34 года, n = 1642) и пациентов среднего возраста (40–59 лет, n = 1619) были определены следующие генетические маркеры: 1) генотипы HLA-DQBI; 2) вариабельное число тандемных повторов в полиморфизмах генов  PTPN22 и INS; 3) два одиночных нуклеотидных полиморфизма - rs7903146 и rs10885406 в гене TCF7L2; 4) антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты и антитела к тирозинфосфатазе (IA-2A); 5) уровень С-пептида плазмы натощак.

Ген TCF7L2 – наиболее важный маркер сахарного диабета типа 2, известный к настоящему моменту; он не ассоциирован с сахарным диабетом 1 типа. Поскольку обычно для дифференциального диагноза между диабетом 1 и 2 типов используются только гены системы HLA, исследователи решили протестировать диагностическую ценность определения вариантов гена TCF7L2.  

Ассоциированные с сахарным диабетом 2 типа генотипы TCF7L2 CT/TT полиморфизма rs7903146 встречались значимо чаще у молодых пациентов без повышения уровня антител к GAD (53% против 43% в GAD-позитивной группе, p = 0.0004), тогда как в группе пациентов среднего возраста этот генотип встречался одинаково часто (55% против 56% в GAD-позитивной группе). Следовательно, генотип TCF7L2 оказался частично пригодным для дифференциального диагноза только в группе молодых пациентов.

Варианты генотипа, связанные с риском развития сахарного диабета 2 типа, чаще встречались у GAD-позитивных пациентов среднего возраста, чем у молодых пациентов с повышением уровня антител к GAD (CT/TT: 55% против 43%, p = 0.002; GG: 27% против 19%, p = 0.01). предположительно, молодые пациенты имеют какие-то отличия в генетическом фоне, на котором развивается диабет.

Исследователи делают вывод о том, что часто встречающиеся варианты гена TCF7L2 могут помочь в выявлении молодых GAD-позитивных пациентов, но не GAD-позитивных пациентов в группе среднего возраста. Это позволяет предположить, что молодые пациенты без повышения уровня антител к GAD имеют сахарный диабет 2 типа, и что GAD-позитивные пациенты из средней возрастной группы имеют генетические характеристики сахарного диабета 2 типа, чем отличаются от более молодых GAD-позитивных пациентов.

Комментарий эксперта International Diabetes Monitor

Существование небольшой доли лиц с положительными маркерами аутоиммунного диабета среди пациентов, фенотипически имеющих сахарный диабет 2 типа, зарегистрировано во многих странах мира. Этому явлению присваивали разные названия – латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA), медленно прогрессирующий инсулинозависимый диабет, сахарный диабет типа 1,5. Однако, до сих пор существуют трудности в четком разграничении между LADA  и диабетом 1 типа, особенно у людей среднего возраста. В начале развития заболевания его клинические черты у многих пациентов с LADA неотличимы от сахарного диабета 2 типа. Клинические исходы у таких пациентов определяются как наличием инсулинорезистентности (как у пациентов с сахарным диабетом 2 типа), так и аутоиммунной деструкцией бета-клеток (как у пациентов с сахарным диабетом 1 типа). Гипотеза «акселератора» предполагает, при СД 1 типа и СД 2 типа имеются сходные механизмы повреждения бета-клеток, индуцированного гипергликемией, но у сахарного диабета 1 типа к этому добавляются аутоиммунные патогенетические черты. Поэтому исследователи и проверяют возможные общие пути развития между двумя основными типами сахарного диабета, анализируя ген — предиктор сахарного диабета 2 типа у большой когорты пациентов с СД 1 типа. Из всех известных генетических маркеров диабета, варианты гена TCF7L2, связанные с нарушением функции бета-клеток, демонстрируют самую выраженную ассоциацию с СД 2 типа. Аллели, ассоциированные с риском СД, встречаются у пациентов с СД 2 типа разных возрастных категорий значимо чаще, чем в популяции. В данном исследовании сочетание генетического тестирования с определением аутоиммунных маркеров позволило лучше понять патофизиологию диабета. Среди молодых пациентов группа с повышенным уровнем антител к GAD имела более низкую частоту аллелей, ассоциированных с риском СД 2 типа. Эти аллели присутствовали примерно у 50% пациентов средней возрастной группы, независимо от наличия иммунных маркеров. Молодые пациенты оказались генетически схожими с группой пациентов среднего возраста относительно распространенности генотипов HLA-DQBI, PTPN22 CT/TT, INS VNTR класс I/I и INS VNTR класс IIIA/IIIA.

Результаты нескольких исследований говорят о том, что, несмотря на некоторое генетическое и иммунонологическое сходство между сахарным диабетом 1 типа и LADA, существуют также значительные различия между этими типами в отношении антител, Т-клеток и генетических факторов. Предполагается, что при этих заболеваниях различаются аутоиммунные процессы и ответ на антигены. Многие пациенты с LADA имеют ожирение и инсулинорезистентность. Возможно, что инсулинорезистентность увеличивает частоту возникновения сахарного диабета при иммуно-опосредованной деструкции бета-клеток. Сосуществование генетических факторов риска TCF7L2 и аутоиммунных маркеров не исключает СД 1 типа: 43% GAD-позитивных молодых пациентов имели аллели, связанные с риском СД 2 типа. Таким образом, ценность генетического анализа весьма ограничена даже у молодых пациентов. Диагноз диабета типа LADA остается довольно трудной клинической задачей, особенно в группе пациентов среднего возраста. Неясности в генетических и иммунологических характеристиках требуют дальнейшего изучения с учетом возраста, этнической принадлежности и скорости деструкции бета-клеток.

Оригинальная статья: Распространенные варианты гена TCF7L2 помогают дифференцировать аутоиммунный диабет у молодых пациентов (15-34 года), но не у лиц среднего возраста (40-59 лет).

Bakhtadze E, Cervin C, Lindholm E, Borg H, Nilsson P, Arnqvist HJ, Bolinder J, Eriksson JW, Gudbjörnsdottir S, Nyström L, Agardh C-D, Landin-Olsson M, Sundkvist G, Groop LC. Diabetologia 2008; 51: 2224–32.

Источник: Диабетолоджи